Advanced Search

o správné klinické praxi a podmínkách klinického hodnocení léčiv


Published: 2008
Read law translated into English here: https://www.global-regulation.com/translation/czech-republic/507458/o-sprvn-klinick-praxi-a-podmnkch-klinickho-hodnocen-liv.html

Subscribe to a Global-Regulation Premium Membership Today!

Key Benefits:

Subscribe Now for only USD$40 per month.
226/2008 Sb.



VYHLÁŠKA



ze dne 23. června 2008



o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení

léčivých přípravků



Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle §

114 odst. 2 a k provedení § 51 odst. 2 písm. h), § 52 odst. 6, § 53

odst. 1, 8, 12 a 13, § 54 odst. 1, § 55 odst. 7 až 9, § 56 odst. 1

písm. a), § 56 odst. 7, § 57 odst. 2, § 58 odst. 8, § 59 odst. 1, § 60

odst. 2, 4, 5 a 9, § 61 odst. 2 písm. a) a b) bodů 1 a 6, § 61 odst. 2

písm. c) a § 61 odst. 4 písm. e) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o

změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech):



ČÁST PRVNÍ



SPOLEČNÁ USTANOVENÍ



§ 1



Úvodní ustanovení



(1) Tato vyhláška zapracovává příslušné předpisy Evropských

společenství^1) a upravuje pravidla správné klinické praxe a bližší

podmínky klinického hodnocení léčivých přípravků (dále jen „klinické

hodnocení“).



(2) Pro účely této vyhlášky se rozumí



a) zahájením klinického hodnocení humánního léčivého přípravku okamžik,

kdy první subjekt hodnocení podle § 51 odst. 2 písm. g) zákona o

léčivech nebo jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s

účastí v daném klinickém hodnocení v České republice; v akutních

situacích podle § 52 odst. 9 zákona o léčivech se zahájením provádění

klinického hodnocení rozumí okamžik, kdy zkoušející rozhodne v souladu

s protokolem zařadit první subjekt hodnocení do daného klinického

hodnocení a učiní o tom písemný záznam v dokumentaci,



b) zahájením klinického hodnocení veterinárního léčivého přípravku

okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno Veterinárním ústavem,



c) ukončením klinického hodnocení okamžik, kdy ve vztahu k subjektům

hodnocení je proveden v České republice poslední úkon stanovený

protokolem klinického hodnocení; za takový úkon se však nepovažuje

následné sledování subjektu hodnocení; pokud protokol klinického

hodnocení stanoví ukončení klinického hodnocení odlišně, považuje se za

ukončení klinického hodnocení okamžik stanovený protokolem,



d) rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v

mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým byl hodnocený veterinární

léčivý přípravek aplikován,



e) záznamy subjektů hodnocení dokumenty v listinné, obrazové nebo

elektronické podobě určené k zaznamenávání všech informací, které jsou

podle protokolu klinického hodnocení předávány zadavateli o každém

subjektu hodnocení,



f) smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve

smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více

činností nebo funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému

hodnocení,



g) zabezpečováním jakosti všechny plánované a systematické postupy,

které mají zajistit, že klinické hodnocení je prováděno a údaje z

klinického hodnocení jsou získávány, zaznamenávány a hlášeny v souladu

se správnou klinickou praxí a souvisejícími právními předpisy,



h) řízením jakosti postupy a činnosti zajišťující v rámci systému

zabezpečování jakosti splnění požadavků na jakost všech činností

vztahujících se ke klinickému hodnocení,



i) standardními pracovními postupy podrobné písemné metody provádění

jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je

dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,



j) identifikačním kódem subjektu hodnocení jednoznačný identifikátor

přidělený zkoušejícím každému subjektu hodnocení s cílem zabránit

prozrazení totožnosti subjektu hodnocení,



k) zaslepením se při klinickém hodnocení rozumí postup, při kterém

subjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející nebo další osoby podílející

se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení

hodnoceného léčivého přípravku jednotlivým subjektům hodnocení,



l) významnou změnou protokolu klinického hodnocení taková změna, u níž

je pravděpodobné, že ovlivní bezpečnost subjektů hodnocení nebo změní

vědeckou hypotézu daného klinického hodnocení.



(3) Při provádění klinického hodnocení radiofarmak není ustanoveními

této vyhlášky dotčen atomový zákon a právní předpisy vydané k jeho

provedení^2).



§ 2



Obecné zásady správné klinické praxe



Klinické hodnocení se provádí v souladu s protokolem klinického

hodnocení podle přílohy č. 1 této vyhlášky (dále jen „protokol“) a

dodatky protokolu.



ČÁST DRUHÁ



KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ



HLAVA PRVNÍ



ETICKÁ KOMISE



Ustavení, složení a činnost etické komise



§ 3



(1) Ustavením etické komise podle § 53 odst. 1 zákona o léčivech se

rozumí písemné jmenování členů etické komise. Etická komise je složena

nejméně z 5 členů odpovídající kvalifikace a se zkušeností posuzovat a

hodnotit předkládané klinické hodnocení z hlediska vědeckého,

lékařského a etického. Před jmenováním členů etické komise si

zdravotnické zařízení nebo Ministerstvo zdravotnictví (dále jen

„osoba“), které etickou komisi ustavuje, vyžádá jejich písemný souhlas

s členstvím v etické komisi a s dodržováním podmínek uvedených v § 53

odst. 2 písm. a) až c) zákona o léčivech.



(2) Při jmenování nových členů etické komise poté, kdy tato komise již

byla ustavena, se postupuje podle odstavce 1 obdobně.



(3) Ústav zveřejňuje seznam etických komisí v České republice s

uvedením zejména kontaktní adresy etické komise, odborného zaměření

jejích členů, data ustavení, popřípadě zániku, a informace, zda jde o

etickou komisi pro multicentrická klinická hodnocení a jaká stanoviska

k navrhovaným klinickým hodnocením byla touto etickou komisí vydána.



(4) Pokud má etická komise vykonávat i činnost etické komise pro

multicentrická hodnocení, požádá o toto určení Ministerstvo

zdravotnictví a současně poskytne Ústavu kopii žádosti spolu s

dokumentací stanovenou pro činnost etické komise zákonem o léčivech a

touto vyhláškou. Ústav ve lhůtě 60 dnů ověří, zda tato etická komise

splňuje stanovené podmínky, a předá své stanovisko Ministerstvu

zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví rozhodne do 30 dnů od

obdržení stanoviska Ústavu, zda etická komise může být určena jako

etická komise pro multicentrická hodnocení. Toto určení Ministerstvo

zdravotnictví oznámí etické komisi, zdravotnickému zařízení, které ji

ustavilo, a Ústavu.



(5) Probíhá-li ve zdravotnickém zařízení klinické hodnocení, ke kterému

byl vydán souhlas etickou komisí ustavenou zdravotnickým zařízením,

vedoucí zdravotnického zařízení vytvoří podmínky k tomu, aby tato

etická komise vykonávala činnost po celou dobu trvání klinického

hodnocení v tomto zdravotnickém zařízení, a pokud dojde ke změnám v

jejím složení, aby byla zajištěna plynulá návaznost její činnosti,

jakož i jejích práv a povinností.



§ 4



(1) Etická komise vydává svá stanoviska na schůzích, jejichž konání

předem ohlásí způsobem, který je popsán v písemných pracovních

postupech etické komise podle odstavce 2. Své stanovisko vyjadřují

pouze ti členové etické komise, kteří se účastní projednávání daného

klinického hodnocení a jsou s ním seznámeni. Stanovisko etické komise

lze přijmout pouze tehdy, je-li etická komise usnášeníschopná. Pro

přijetí stanoviska je potřebné vyjádření nejméně pěti členů etické

komise, mezi nimiž je přítomen člen, který nemá zdravotnické vzdělání

ani odbornou vědeckou kvalifikaci, a člen, který není v pracovním

poměru, obdobném pracovněprávním vztahu nebo v závislém postavení ke

zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení

probíhat, přičemž to musí být dvě rozdílné osoby. Přijímání stanoviska

etické komise se nezúčastní zkoušející.



(2) Etická komise plní své funkce podle písemných pracovních postupů,

které zahrnují zejména



a) určení jejího složení s uvedením jména, případně jmen a příjmení a

kvalifikace členů a zdravotnického zařízení, které ji ustavuje,



b) způsob plánování schůzí, jejich oznámení členům etické komise a

vedení schůzí,



c) posuzování žádostí o souhlas etické komise se zahájením klinického

hodnocení a provádění průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,



d) způsob určení průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,



e) urychlené posuzování a vydávání stanoviska k administrativním změnám

v probíhajícím klinickém hodnocení,



f) vymezení způsobu, jak etická komise přistupuje k hlášením

zkoušejících, informacím získaným dohledem nad klinickým hodnocením

nebo získaným jiným způsobem, a vymezení způsobu, jakým etická komise

písemně sdělí zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení svá stanoviska

ke klinickému hodnocení, důvody pro svá stanoviska a případné postupy

pro přezkoumání stanoviska,



g) vymezení způsobu a lhůt, jak etická komise sděluje údaje požadované

zákonem o léčivech a touto vyhláškou zkoušejícímu nebo zadavateli,

Ústavu a v případě etické komise pro multicentrická hodnocení též

etickým komisím, pokud jsou ustaveny v místech klinického hodnocení,



h) pracovní postupy podle jiných právních předpisů^3), pokud etická

komise vydává svá stanoviska i pro jiné oblasti biomedicínského výzkumu

než pro klinické hodnocení.



(3) Záznamy uchovávané etickou komisí musí být zpřístupněny na požádání

úřadů, které vykonávají státní správu podle § 10 zákona o léčivech, a

zahraničních kontrolních úřadů v oblasti léčiv.



(4) Písemné pracovní postupy, seznam členů etické komise a prohlášení,

že etická komise byla ustavena a pracuje v souladu se správnou

klinickou praxí a souvisejícími právními předpisy, etická komise na

požádání poskytne zkoušejícímu, zadavateli nebo úřadům uvedeným v

odstavci 3.



(5) Zápisy z jednání etické komise obsahují datum, hodinu a místo

jednání, seznam přítomných členů, seznam dalších přizvaných přítomných,

hlavní body diskuse, záznam stanoviska včetně způsobu, jakým bylo

stanovisko přijato, záznam o oznámení možnosti střetu zájmů a podpis

nejméně jednoho člena komise.



(6) V případě zániku etické komise oznamuje osoba, která etickou komisi

ustavila nebo určila, Ústavu, zda činnost zaniklé etické komise přebírá

jiná etická komise, dále sdělí seznam probíhajících klinických

hodnocení, nad kterými zaniklá etická komise vykonávala dohled, a jakým

způsobem je zajištěno uchovávání nebo předání dokumentace zaniklé

etické komise.



§ 5



Udělení stanoviska s prováděním klinického hodnocení



(1) Etická komise vyjádří stanovisko s prováděním klinického hodnocení

na podkladě písemné žádosti a po posouzení předložené dokumentace.

Žádost o vyjádření stanoviska s prováděním klinického hodnocení

předkládá příslušné etické komisi zkoušející nebo zadavatel. Písemnosti

a podklady se etické komisi předkládají v českém jazyce; etická komise

může umožnit předložení písemností a podkladů i v jiném jazyce.



(2) Etické komisi se předkládá



a) protokol a jeho případné dodatky,



b) text informovaného souhlasu a další písemné informace poskytované

subjektům hodnocení,



c) postupy pro nábor subjektů hodnocení, zejména inzerce,



d) soubor informací pro zkoušejícího obsahující dostupné údaje o

bezpečnosti hodnoceného léčivého přípravku,



e) podrobné informace o kompenzacích výdajů a odměnách pro subjekty

hodnocení,



f) životopis zkoušejícího nebo jiné dokumenty potvrzující jeho

kvalifikaci,



g) návrh pojistné smlouvy nebo pojistná smlouva zajišťující pojištění

pro zkoušejícího a zadavatele podle § 52 odst. 3 písm. f) zákona o

léčivech,



h) další dokumenty vyžádané etickou komisí.



(3) Při posuzování kompenzací, pojištění a odměn etická komise posuzuje

vždy, zda



a) kompenzace nebo zajištění odškodnění subjektu hodnocení pro případ

smrti nebo škody vzniklé na zdraví v důsledku jeho účasti v klinickém

hodnocení jsou zajištěny pojistnou smlouvou,



b) pojištění odpovědnosti za škodu pro zkoušejícího a zadavatele je

zajištěno pojistnou smlouvou, popřípadě zda pojištění odpovědnosti

zkoušejícího nebo zadavatele není součástí jejich pracovněprávních

vztahů,



c) kompenzace nepřesahují výdaje vynaložené subjektem hodnocení nebo

zkoušejícím v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení a dále

zda odměna pro zkoušející je předem známa a pevně stanovena a zda

zadavatel předložil společně se žádostí písemné sdělení o výši této

odměny,



d) výše odměny pro subjekty hodnocení odpovídá povaze klinického

hodnocení, a to zejména ve vztahu k těm výzkumným úkonům, z nichž nemá

subjekt hodnocení přímý prospěch.



(4) V případě klinických hodnocení, kdy není před zařazením subjektu

hodnocení do klinického hodnocení možno získat jeho informovaný

souhlas, etická komise posoudí, jakým způsobem a v jakých lhůtách je v

protokolu zajištěno vyžádání informovaného souhlasu zákonného zástupce

subjektu hodnocení nebo subjektu hodnocení samého, a zváží, zda není

účelné podmínit zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým

souhlasem.



(5) Své stanovisko poskytne etická komise zadavateli a Ústavu ve lhůtě

stanovené § 53 odst. 9 a 10 zákona o léčivech.



(6) Jde-li o multicentrické klinické hodnocení, etická komise pro

multicentrická hodnocení předá své stanovisko místním etickým komisím

pro jednotlivá místa klinického hodnocení uvedeným v žádosti,

zadavateli a Ústavu ve lhůtě stanovené § 53 odst. 9 a 10 zákona o

léčivech. Místní etické komise poskytnou své stanovisko rovněž

zadavateli, příslušné etické komisi pro multicentrická hodnocení a

Ústavu v souladu s § 53 odst. 9 a 10 zákona o léčivech.



(7) Stanovisko etické komise obsahuje



a) identifikační údaje o posouzeném klinickém hodnocení, zejména název

klinického hodnocení, uvedení zadavatele a místo hodnocení, číslo

protokolu, případně identifikační číslo evropské databáze EudraCT (dále

jen „evropská databáze“), datum doručení žádosti a seznam míst

provádění klinického hodnocení, ke kterým se etická komise vyjádřila a

nad kterými vykonává dohled,



b) seznam hodnocených dokumentů,



c) výrok a jeho odůvodnění,



d) datum vydání stanoviska a podpis nejméně jednoho člena etické

komise, který je k tomu oprávněn písemným postupem podle § 4 odst. 2,



e) v případech klinických hodnocení, kdy není možno před zařazením

subjektu hodnocení do klinického hodnocení získat jeho informovaný

souhlas, se etická komise výslovně vyjádří, zda souhlasí s postupem

zařazování subjektů hodnocení uvedeným v protokolu, a uvede, zda

podmiňuje zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým

souhlasem; v případě, že zařazení každého jednotlivého subjektu

hodnocení svým souhlasem podmíní, uvede rovněž způsob, jakým zkoušející

tento souhlas vyžádá a jakým způsobem bude etickou komisí příslušné

vyjádření neodkladně poskytnuto,



f) v případě, že stanovisko vydává etická komise pro multicentrická

hodnocení, uvede se tato skutečnost a zároveň se uvede seznam míst

klinického hodnocení, ke kterým se tato komise vyjádřila a nad kterými

vykonává dohled.



§ 6



Změny podmínek klinického hodnocení



(1) Oznamování významných změn protokolu podle § 56 odst. 1 písm. a)

zákona o léčivech se provádí písemně s odůvodněním a návrhem

přepracované příslušné části dokumentace, k níž se taková změna a

dodatek protokolu vztahují. Jde-li o dodatek protokolu administrativní

nebo organizační povahy anebo spočívající ve změně údajů, kterými jsou

například telefon, fax, adresa elektronické pošty, nezbytných pro

zajištění součinnosti etických komisí a Ústavu se zadavatelem,

zadavatel neprodleně informuje Ústav a etické komise, které k danému

klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko. Takový dodatek se

nepovažuje za významnou změnu protokolu.



(2) Při posouzení dodatku protokolu a vydání stanoviska k tomuto

dodatku etická komise postupuje podle § 5 obdobně.



(3) Odvolání souhlasného stanoviska etické komise podle § 53 odst. 13

zákona o léčivech oznamuje etická komise neprodleně písemně

zkoušejícímu, zadavateli a Ústavu. Kromě případů, kdy je ohrožena

bezpečnost subjektů hodnocení, si etická komise předtím, než rozhodne,

vyžádá stanovisko zadavatele, popřípadě zkoušejícího. Etická komise pro

multicentrická hodnocení si předtím, než rozhodne, rovněž vyžádá

stanoviska místních etických komisí v jednotlivých místech klinického

hodnocení.



(4) Odvolání souhlasu etické komise obsahuje



a) identifikační údaje o klinickém hodnocení, zejména jeho název,

uvedení zadavatele a míst klinického hodnocení, pro která je souhlas

odvoláván, číslo protokolu, případně identifikační číslo evropské

databáze,



b) odůvodnění odvolání souhlasu,



c) opatření k ukončení klinického hodnocení, zejména k převodu subjektu

hodnocení na jinou léčbu, byl-li souhlas odvolán z důvodu ohrožení

bezpečnosti subjektů hodnocení a nejsou-li uvedena již v protokolu,



d) datum odvolání souhlasu a podpis nejméně jednoho člena etické

komise, který je k tomu na základě písemného postupu etické komise

oprávněn.



HLAVA DRUHÁ



ZKOUŠEJÍCÍ



§ 7



Základní činnosti zkoušejícího^4)



(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se

správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčivého přípravku, jak

jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro

zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých

zadavatelem.



(2) Zkoušející získá před zařazením každého subjektu hodnocení do

studie písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho

zákonného zástupce; v případech klinických hodnocení, kdy před

zařazením subjektu hodnocení do klinického hodnocení není možno získat

takový souhlas, se postupuje podle § 52 odst. 9 zákona o léčivech a

podle § 5 odst. 4.



(3) Zkoušející, který je v závislém poměru k provozovateli

zdravotnického zařízení^5), získá před zahájením klinického hodnocení

souhlas provozovatele s jeho prováděním.



(4) Zkoušející v rámci správné klinické praxe



a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického

hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a přiměřeně

kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích,

o hodnocených léčivých přípravcích a o svých úkolech v souvislosti s

klinickým hodnocením,



b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů

podstatných pro průběh klinického hodnocení,



c) zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská

péče v případě nežádoucí příhody, včetně klinicky významné odchylky

laboratorních hodnot od hodnot normálních, ke které došlo v souvislosti

s účastí subjektu hodnocení v klinickém hodnocení,



d) zjistí-li nebo je-li informován o souběžně probíhajícím onemocnění

subjektu hodnocení, informuje subjekt hodnocení o této skutečnosti,



e) v případě souhlasu subjektu hodnocení informuje o jeho účasti v

klinickém hodnocení jeho ošetřujícího lékaře,



f) vyvine přiměřené úsilí ke zjištění důvodů pro předčasné odstoupení

subjektu hodnocení z klinického hodnocení, aniž by byla dotčena práva

subjektu hodnocení.



(5) Zkoušející nebo jím pověřená osoba vede záznamy o dodávání

hodnoceného léčivého přípravku na místo provádění klinického hodnocení,

o stavu zásob hodnoceného léčivého přípravku v místě klinického

hodnocení, o užívání každým ze subjektů hodnocení a o vrácení

nevyužívaného hodnoceného léčivého přípravku zadavateli nebo o jiném

způsobu jeho likvidace. Tyto záznamy obsahují datum, množství, šarže,

dobu použitelnosti a kódová čísla přiřazená hodnocenému léčivému

přípravku a subjektům hodnocení. Zkoušející vede záznamy prokazatelně

dokumentující, že subjektům hodnocení byly poskytnuty dávky hodnoceného

léčivého přípravku uvedené v protokolu, a vykazující nakládání se všemi

hodnocenými léčivými přípravky převzatými od zadavatele.



(6) Zkoušející zajistí, aby hodnocený léčivý přípravek byl užíván

výhradně v souladu se schváleným protokolem, dále zajistí informovanost

každého subjektu hodnocení o správném způsobu používání hodnoceného

léčivého přípravku a v intervalech vhodných pro dané klinické hodnocení

kontroluje, zda každý subjekt hodnocení postupuje podle pokynů.



(7) Pokud se v klinickém hodnocení provádí náhodný výběr subjektů

hodnocení, zkoušející zajistí, že identifikační kód bude odtajněn pouze

v souladu s protokolem.



(8) Je-li klinické hodnocení zaslepeno, zkoušející neprodleně informuje

zadavatele o jakémkoliv předčasném odslepení hodnoceného léčivého

přípravku a tuto skutečnost dokumentuje.



§ 8



Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení



(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a informovaného souhlasu

jsou uvedeny v příloze č. 2 této vyhlášky. Při získávání informovaného

souhlasu nesmí být subjekt hodnocení nepatřičně ovlivňován k účasti

nebo pokračování v klinickém hodnocení.



(2) Pro získání informovaného souhlasu s účastí v klinickém hodnocení

zkoušející používá a předává subjektům hodnocení pouze takové

informační materiály, které jsou odsouhlaseny zadavatelem a schváleny

příslušnou etickou komisí nebo Ústavem. Tyto informační materiály se

aktualizují, odsouhlasují a schvalují, kdykoli jsou k dispozici nové

informace podstatné pro subjekty hodnocení.



(3) Zkoušející nebo osoba jím pověřená před získáním informovaného

souhlasu poskytne subjektu hodnocení, popřípadě jeho zákonnému zástupci

příležitost pro zhodnocení informací k rozhodnutí a ke vznesení dotazů

ohledně klinického hodnocení; tyto dotazy se zodpoví.



(4) Zkoušející nebo osoba jím pověřená poskytne subjektu hodnocení nebo

jeho zákonnému zástupci stejnopis podepsaného a datem opatřeného

informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém

hodnocení určených pro subjekty hodnocení, případně včetně veškerých

změn a dodatků. V případě, že informovaný souhlas poskytl kromě

zákonného zástupce též subjekt hodnocení, obdrží kopii tohoto souhlasu

i subjekt hodnocení.



(5) V případě klinického hodnocení na nezletilých osobách



a) zkoušející získá informovaný souhlas podle § 52 odst. 6 písm. a)

zákona o léčivech,



b) zkoušející nebo osoba jím pověřená, která má zkušenosti s prací s

nezletilými osobami, poskytne nezletilé osobě v rozsahu jejích

předpokládaných schopností porozumění pravdivé informace o klinickém

hodnocení, zejména o jeho rizicích a přínosech, o možném nepohodlí a

případných obtížích, jakož i o oprávnění kdykoli od klinického

hodnocení odstoupit,



c) umožňují-li to schopnosti nezletilé osoby, poskytne jí zkoušející

nebo osoba jím pověřená písemné informace o klinickém hodnocení v

rozsahu odpovídajícím jejímu stupni vývoje a respektuje její přání

ohledně účasti v klinickém hodnocení,



d) vykonává etická komise dohled minimálně v půlročních intervalech;

pokud daná etická komise nemá zkušenosti v oblasti dětského lékařství,

zajistí pro vykonávání dohledu spoluúčast odborníka kvalifikovaného v

oblasti dětského lékařství.



§ 9



Záznamy a zprávy



(1) Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde

je klinické hodnocení prováděno, musí být osobám podílejícím se na

klinickém hodnocení k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy

č. 3 této vyhlášky. Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III.

dokumentaci, která je vedena v průběhu a po ukončení klinického

hodnocení. Tyto dokumenty musí být osobám podílejícím se na klinickém

hodnocení k dispozici, pokud v povolení klinického hodnocení není

stanoveno jinak.



(2) Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání

údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy

zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými

dokumenty; případné nesrovnalosti musí být odůvodněny.



(3) Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje

datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením;

změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy

provádí zkoušející, jeho spolupracovníci oprávnění změny nebo opravy

provádět, nebo zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních

postupů zadavatele; taková změna nebo oprava je potvrzena podpisem

osoby, která změnu nebo opravu provedla.



(4) Záznamy související s klinickým hodnocením v místě provádění

klinického hodnocení jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a

pověřeným osobám kontrolních úřadů podle § 4 odst. 3.



(5) Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, osoby uvedené v § 21

odst. 3 nebo § 22 odst. 2, etické komise nebo kontrolních úřadů umožní

přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým

hodnocením.



(6) Zkoušející informuje neprodleně písemnou zprávou zadavatele,

příslušnou etickou komisi a zdravotnické zařízení o jakýchkoliv změnách

významně ovlivňujících vedení klinického hodnocení, popřípadě

zvyšujících riziko subjektů hodnocení.



(7) Dokumentaci klinického hodnocení zkoušející uchovává tak, aby byla

zajištěna ochrana údajů o osobě subjektu hodnocení podle jiného

právního předpisu^6). Po ukončení klinického hodnocení zkoušející

zajistí uchování zdrojových dokumentů v souladu s předpisy

stanovujícími uchovávání zdravotnické dokumentace^7) a v souladu s § 56

odst. 7 zákona o léčivech; identifikační kódy subjektů hodnocení se

uchovávají nejméně po dobu 15 let.



§ 10



Oznamování závažných nežádoucích příhod



(1) Oznámení závažné nežádoucí příhody zadavateli podle § 58 odst. 1

zákona o léčivech obsahuje údaj o místě hodnocení, název nebo jméno

zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci

subjektu hodnocení, popis příhody, název léčivého přípravku

vyvolávajícího závažnou nežádoucí příhodu, včetně podávané dávky a

způsobu podání. Pokud hlášení není provedeno písemně, neprodleně se

potvrdí podrobnou písemnou zprávou. V neprodlených a případných

následných písemných zprávách se subjekty hodnocení identifikují

přednostně identifikačním kódem.



(2) Nežádoucí příhody včetně laboratorních odchylek, které jsou uvedeny

v protokolu jako kritické z hlediska hodnocení bezpečnosti, jsou

hlášeny v souladu s požadavky na hlášení a v časových termínech

upřesněných zadavatelem v protokolu.



§ 11



Přerušení klinického hodnocení a jeho ukončení před provedením všech

úkonů stanovených protokolem



(1) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno před provedením

všech úkonů stanovených protokolem, zkoušející o tom neprodleně

informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování

zdravotního stavu.



(2) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno za podmínek

uvedených v odstavci 1



a) zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom

neprodleně informuje Ústav, zadavatele a etickou komisi, popřípadě

etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly;

zadavateli a etické komisi nebo etickým komisím, které se k danému

klinickému hodnocení vyjadřovaly, poskytne podrobné písemné vysvětlení,



b) zadavatelem nebo Ústavem, zkoušející o tom neprodleně informuje

etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému

hodnocení vyjadřovaly, které poskytne podrobné písemné vysvětlení.



(3) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno v

důsledku trvalého nebo dočasného odvolání souhlasu etické komise,

zkoušející o tom neprodleně informuje zdravotnické zařízení.



HLAVA TŘETÍ



ZADAVATEL



§ 12



Základní činnosti zadavatele



(1) Zadavatel zajišťuje zavedení a udržování systémů zabezpečování a

řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních

postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním

souvisejících laboratorních zkoušek a zacházení s údaji, bude prováděno

a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a

hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a

jinými právními předpisy^8), aby byla zajištěna jejich věrohodnost a

správnost. V případě, že se provádění klinického hodnocení účastní

smluvní výzkumná organizace nebo jiný subjekt, mají tito zaveden systém

zabezpečování a řízení jakosti obdobně jako zadavatel.



(2) Zadavatel určí zkoušejícího s přihlédnutím k jeho kvalifikaci,

povaze klinického hodnocení a vybavení zdravotnického zařízení, ve

kterém má být klinické hodnocení provedeno. Zadavatel dohodne se

zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími

se na klinickém hodnocení písemnou smlouvou, která může být i přílohou

protokolu, podmínky provádění klinického hodnocení, včetně jeho

financování a náhrady výdajů na léčení v případě poškození zdraví

subjektu hodnocení v souvislosti s jeho účastí na hodnocení,

odpovědnost za jednání s etickou komisí nebo Ústavem, uchovávání

dokumentace a podávání zpráv a informací. Před uzavřením smlouvy o

provedení klinického hodnocení poskytne zadavatel zkoušejícímu nebo

zdravotnickému zařízení protokol a aktualizovaný soubor informací pro

zkoušejícího k seznámení se s těmito dokumenty a dalšími poskytnutými

informacemi.



(3) Zadavatel zajistí, aby zkoušející



a) prováděl klinické hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí,

příslušnými právními předpisy, podle protokolu odsouhlaseného

zadavatelem a v souladu se stanoviskem etické komise,



b) dodržoval postupy pro zaznamenávání a hlášení údajů.



(4) Zadavatel dále zajistí, aby zkoušející zabezpečil, že



a) základní dokumenty týkající se klinického hodnocení budou

uchovávány, dokud zadavatel neoznámí zkoušejícímu nebo zdravotnickému

zařízení, že již nejsou potřebné,



b) bude umožněn přístup do zdravotnických zařízení provádějících

klinické hodnocení, ke zdrojovým dokumentům a ke zprávám pro účely

monitorování, auditů, inspekcí Ústavu nebo zahraničních kontrolních

úřadů.



(5) Zadavatel dále zajišťuje písemnou smlouvou jednoznačné vymezení

povinností, funkcí a činností, které přenáší na smluvní výzkumnou

organizaci, jestliže se taková organizace účastní provádění klinického

hodnocení; odpovědnost za správnost a úplnost získaných údajů

zadavatele však zůstává nedotčena.



(6) Před zahájením klinického hodnocení zadavatel vymezí, ustanoví a

rozdělí všechny povinnosti a funkce vztahující se ke klinickému

hodnocení a zajišťuje, aby se na veškerých činnostech souvisejících s

přípravou, prováděním, vyhodnocováním, monitorováním a audity

klinického hodnocení podílely pouze dostatečně kvalifikované a zkušené

osoby, aby tyto osoby byly poučeny o svých právech, povinnostech a

popřípadě funkcích a aby jejich kvalifikace byla dokumentována.



(7) Zadavatel ustanoví pro subjekty hodnocení nebo jejich zákonné

zástupce náležitě kvalifikovaného a snadno dostupného lékaře pro

poskytování konsultací o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v

souvislosti s klinickým hodnocením.



(8) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání

hodnoceného léčivého přípravku musí být podloženy dostatečnými údaji o

bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií, popřípadě klinických

hodnocení.



(9) Zjistí-li zadavatel porušení protokolu studie, standardních

pracovních postupů, zásad správné klinické praxe, právních předpisů

nebo požadavků Ústavu zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími

osobami podílejícími se na klinickém hodnocení, provede neprodleně

opatření za účelem zajištění odstranění nedostatků. Jestliže

monitorování nebo audit odhalily závažné nebo trvalé porušení podle

předchozí věty na straně zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení,

ukončí zadavatel účast zkoušejícího v klinickém hodnocení nebo ukončí

klinické hodnocení v tomto místě.



(10) Jestliže zadavatel je zároveň zkoušejícím, vztahují se na něj i

ustanovení platná pro zkoušejícího, s výjimkou odstavce 4.



(11) V případě klinického hodnocení, které probíhá na více místech,

zadavatel zajišťuje, že



a) před zahájením klinického hodnocení jsou dokumentovány odpovědnosti

koordinujícího zkoušejícího, pokud je určen, a ostatních zúčastněných

zkoušejících,



b) všichni zkoušející získají pokyny pro dodržování protokolu,

jednotného souboru standardů pro posuzování klinických a laboratorních

výsledků a pro vyplňování záznamů subjektů hodnocení,



c) je umožněna komunikace mezi zkoušejícími,



d) zkoušející jsou informováni o závažných neočekávaných nežádoucích

účincích hodnocených léčivých přípravků, které se vyskytly v ostatních

místech klinického hodnocení,



e) v případě změny klinického hodnocení nebo doplnění žádosti na

základě nesouhlasného stanoviska etické komise pro multicentrická

hodnocení k tomuto hodnocení, předloží novou žádost stejné etické

komisi pro multicentrická hodnocení.



(12) Zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl

písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní

dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a

inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením.



§ 13



Žádost o povolení a ohlášení klinického hodnocení Ústavu



(1) Žádost o povolení klinického hodnocení nebo ohlášení klinického

hodnocení podle § 55 odst. 2 zákona o léčivech podává zadavatel Ústavu.

V případě, že žádost nebo ohlášení podává jiná osoba než zadavatel,

předkládá se s žádostí nebo ohlášením pověření zadavatele pro tuto

osobu. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s

průběžně očíslovanými stránkami, opatřené uvedením obsahu. K žádosti se

přiloží doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti nebo

ohlášení.



(2) S žádostí o povolení klinického hodnocení nebo ohlášením klinického

hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:



a) výčet předkládané dokumentace,



b) protokol a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze

č. 1 této vyhlášky,



c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru

informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 4

této vyhlášky, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,



d) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonného

zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,



e) písemné informace určené subjektům hodnocení včetně poučení subjektu

hodnocení nebo jeho zákonného zástupce v českém jazyce,



f) formuláře záznamů subjektů hodnocení,



g) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou

etickou komisí nebo zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné

stanovisko,



h) farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích podle přílohy

č. 5 této vyhlášky,



i) v případě multicentrického klinického hodnocení informaci o tom,

které etické komisi pro multicentrická hodnocení byla předložena žádost

o stanovisko,



j) souhrn o studii v českém jazyce.



Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro

registraci nebo vývoj léčivého přípravku a na nichž se nepodílí výrobci

léčivých přípravků ani osoby s nimi obchodně propojené, mohou být po

projednání s Ústavem rozsah takové dokumentace i její vedení a

uchovávání upraveny přiměřeně povaze daného klinického hodnocení,

například pokud jde o dokumentaci podle písmene h).



(3) Jde-li o klinické hodnocení podléhající povolení a hodnoceným

léčivým přípravkem je geneticky modifikovaný organismus^9), předkládá

se spolu s žádostí, popřípadě před vydáním povolení, doklad o zapsání

geneticky modifikovaného organismu do Seznamu geneticky modifikovaných

organismů a produktů schválených pro uvádění do oběhu v České republice

podle zákona o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a

genetickými produkty. Spolu s žádostí se předkládá hodnocení rizika

podle jiného právního předpisu^10).



(4) Na základě vyžádání Ústavu předloží zadavatel další podklady

potřebné k posouzení daného klinického hodnocení, například informace

požadované Státním úřadem pro jadernou bezpečnost v případě klinických

hodnocení s radiofarmaky. Ústav může jednotlivé části požadované

dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé

typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné

podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.



§ 14



Vedení klinického hodnocení, sběr údajů a uchovávání záznamů



(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje

postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčivého přípravku,

popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků

činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického

hodnocení nebo jeho ukončení.



(2) Při použití elektronického nebo dálkového systému vedení údajů o

klinickém hodnocení zadavatel



a) zajistí a doloží, že tyto elektronické systémy splňují jím stanovená

kritéria na úplnost, přesnost, spolehlivost a jsou vhodné pro daný

účel,



b) udržuje standardní pracovní postupy pro používání těchto systémů,



c) zajišťuje, že navržené systémy dovolují změny údajů takovým

způsobem, že jsou dokumentovány a vložené údaje nejsou vymazány,



d) udržuje bezpečnostní systém zabraňující neoprávněnému přístupu k

údajům,



e) vede seznam osob, které jsou oprávněny provádět změny údajů,



f) zajišťuje odpovídajícím způsobem zálohování údajů,



g) zajišťuje zaslepení údajů, jestliže je klinické hodnocení zaslepeno,

a to po dobu trvání zaslepení klinického hodnocení.



(3) Pokud jsou údaje nebo pozorování získané v průběhu klinického

hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních

údajů a pozorování se zpracovanými daty.



(4) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení

umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů

hodnocení.



(5) Zadavatel zajistí před zahájením a v průběhu klinického hodnocení

vypracování a vedení dokumentace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

Každou změnu ve vlastnictví údajů získaných z klinického hodnocení a

případné přerušení klinického vývoje hodnoceného léčivého přípravku

oznámí zadavatel Ústavu.



(6) Zadavatel uchovává po ukončení klinického hodnocení dokumenty

uvedené v příloze č. 3 této vyhlášky.



(7) Zadavatel vypracuje písemné postupy zajišťující, aby změny učiněné

zástupci zadavatele v záznamech subjektů hodnocení byly nezbytné,

dokumentované a odsouhlasené zkoušejícím. V případě uskutečnění

takových změn zástupce zadavatele poskytne zkoušejícímu záznam o

změnách a opravách.



(8) Jde-li o klinické hodnocení, kdy je zadavatelem zkoušející,

zdravotnické zařízení, vysoká škola nebo stát prostřednictvím své

organizační složky a na kterém se nepodílí výrobce léčivých přípravků

ani osoba s ním obchodně propojená a pokud tak bylo dohodnuto mezi

zadavatelem a Ústavem, zajišťuje vkládání údajů o podezření na závažné

neočekávané nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku do evropské

databáze Ústav.



§ 15



Informace o průběhu klinického hodnocení



(1) Po zahájení klinického hodnocení zadavatel nejpozději do 60 dnů

informuje písemně Ústav a etickou komisi pro multicentrická hodnocení,

pokud taková komise k danému klinickému hodnocení vyjádřila své

stanovisko, o datu a místě, kde bylo klinické hodnocení zahájeno v

České republice.



(2) O zahájení klinického hodnocení v daném místě informuje zkoušející

místní etickou komisi, která k tomuto klinickému hodnocení vydala

stanovisko a nad tímto hodnocením vykonává dohled.



(3) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v

příloze č. 6 této vyhlášky.



(4) Roční zpráva o bezpečnosti podle § 58 odst. 8 zákona o léčivech

obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 této vyhlášky. Zadavatel

předkládá zprávu každoročně do 60 dnů od uzavření sběru údajů.



§ 16



Ohlášení změny podmínek klinického hodnocení



(1) Za významné změny podmínek klinického hodnocení, které se ohlašují

Ústavu a etickým komisím, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily

své stanovisko, se považují dodatky protokolu spočívající v podstatných

změnách dokumentace, například změny plánovaného počtu subjektů

hodnocení, dávkování a délky podávání hodnocených léčivých přípravků,

změny vstupních a výstupních podmínek, vyhodnocovaných parametrů nebo

postupů odběru vzorků a změny hodnocených léčivých přípravků

ovlivňující jejich kvalitu, například změny složení, výrobního postupu,

specifikací skladovacích podmínek a doby použitelnosti. K ohlášení

změny podmínek klinického hodnocení se přiloží doklad o provedení

náhrady výdajů posouzení žádosti.



(2) Závažné změny podmínek klinického hodnocení, které mění charakter

klinického hodnocení, například změny cílů klinického hodnocení,

podstatné změny kritérií výběru subjektů hodnocení a podstatné změny

hodnocených léčivých přípravků, se považují za nové klinické hodnocení.



§ 17



Ostatní informace o hodnoceném léčivém přípravku a klinickém hodnocení



Zadavatel v průběhu klinického hodnocení neprodleně písemně informuje

Ústav a etické komise, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily

své stanovisko, o



a) změně svého sídla nebo adresy,



b) nových poznatcích o hodnoceném léčivému přípravku,



c) opatřeních úřadů cizích států nebo etických komisí, která se

vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost

subjektů hodnocení,



d) přerušení klinického hodnocení nebo jeho předčasném ukončení v České

republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů;

tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 8 této vyhlášky,



e) zastavení vývoje léčivého přípravku.



§ 18



Informace o ukončení klinického hodnocení a souhrnná zpráva



(1) Informace o ukončení klinického hodnocení v České republice podle §

56 odst. 5 zákona o léčivech obsahuje údaje uvedené v příloze č. 8 této

vyhlášky.



(2) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně

vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického

hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti

uvedené v příloze č. 9 této vyhlášky.



§ 19



Hodnocené léčivé přípravky a jejich označování



(1) Zadavatel zajišťuje, že



a) hodnocené léčivé přípravky jsou charakterizovány přiměřeně stupni

jejich vývoje,



b) pro hodnocené léčivé přípravky jsou stanoveny vhodná doba, teplota a

další podmínky uchovávání a v případě potřeby určeny i postupy pro

přípravu nebo úpravu hodnocených léčivých přípravků před podáním

subjektům hodnocení a pomůcky pro jejich aplikaci a že hodnocené léčivé

přípravky jsou stabilní po celou dobu jejich používání,



c) hodnocené léčivé přípravky jsou baleny, distribuovány a uchovávány v

souladu se správnou distribuční praxí tak, aby byly prokazatelně

chráněny před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,



d) hodnocené léčivé přípravky jsou připravovány, upravovány,

kontrolovány, uchovávány a vydávány v souladu se správnou lékárenskou

praxí, osoby, které zajišťují uvedené činnosti musí splňovat odborné

předpoklady^11),



e) hodnocené léčivé přípravky jsou řádně označeny podle odstavce 2 a

případně kódovány; v případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel

zajišťuje, že hodnocené léčivé přípravky jsou kódovány způsobem

umožňujícím zaslepení a že systém kódování umožňuje rychlou

identifikaci hodnoceného léčivého přípravku v případě, že to vyžaduje

zdravotní stav subjektu hodnocení; každé porušení zaslepení musí být

zjistitelné,



f) jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro

registraci nebo vývoj léčivého přípravku a na nichž se nepodílí výrobci

léčivých přípravků ani osoby s nimi obchodně propojené, rozsah

označování hodnocených léčivých přípravků lze po projednání s Ústavem

upravit přiměřeně povaze daného klinického hodnocení.



(2) Označení vnějšího i vnitřního obalu hodnoceného léčivého přípravku

uvádí



a) název zadavatele, smluvního výzkumného pracoviště nebo zkoušejícího,



b) lékovou formu, cestu podání, množství dávek, v případě otevřeného

klinického hodnocení i název a sílu léčivého přípravku,



c) číslo šarže nebo kód pro identifikaci obsahu,



d) referenční kód klinického hodnocení umožňující identifikaci

klinického hodnocení, místa klinického hodnocení, zkoušejícího a

zadavatele, pokud není uvedeno jinde,



e) identifikační číslo subjektu hodnocení, popřípadě číslo léčby a

případně číslo návštěvy,



f) jméno zkoušejícího, pokud není zahrnuto v označení podle písmene a)

nebo d), pokyny pro užívání, s tím, že lze odkázat na příbalovou

informaci nebo na jiný vysvětlující dokument určený pro subjekt

hodnocení nebo pro osobu podávající hodnocený léčivý přípravek,



g) text „Pouze pro účely klinického hodnocení“ nebo jiná obdobná

formulace,



h) podmínky uchovávání,



i) doba použitelnosti (spotřebujte do, datum ukončení použitelnosti,

případně datum přezkoušení), a to ve formátu měsíc a rok, uvedená

způsobem, který vylučuje jakoukoli nejednoznačnost,



j) text „Uchovávejte mimo dosah dětí“ s výjimkou hodnocených léčivých

přípravků používaných v takovém klinickém hodnocení, kde subjektům

hodnocení je podáván hodnocený léčivý přípravek pod dohledem

zkoušejícího.



V odůvodněných případech s cílem zajistit bezpečné používání

hodnoceného léčivého přípravku subjektem hodnocení se na vnitřním obalu

uvádějí alespoň údaje umožňující jednoznačnou identifikaci obsahu

balení.



(3) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal

hodnoceného léčivého přípravku označí dalším štítkem, na kterém se

uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži. Toto

označení provádí osoba určená zadavatelem v souladu se standardním

pracovním postupem zadavatele.



(4) Pokud jsou v průběhu klinického vývoje hodnoceného léčivého

přípravku provedeny významné změny lékové formy, zajistí zadavatel před

použitím nové lékové formy v klinickém hodnocení údaje o nové lékové

formě potřebné k posouzení, zda a do jaké míry provedené změny ovlivní

farmakokinetický profil hodnoceného léčivého přípravku.



(5) Zadavatel neposkytne zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení

hodnocený léčivý přípravek, dokud neobdržel všechny dokumenty potřebné

v daném místě pro zahájení klinického hodnocení, především souhlasné

stanovisko etické komise a povolení Ústavu k provádění klinického

hodnocení.



(6) Zadavatel zajišťuje



a) vedení záznamů dokládajících přepravu, příjem, uchovávání, vracení a

likvidaci hodnocených léčivých přípravků,



b) vytvoření a uplatnění systému stahování hodnocených léčivých

přípravků a dokumentování stahování, zejména stažení závadného

hodnoceného léčivého přípravku, vrácení hodnocených léčivých přípravků

po ukončení klinického hodnocení a vrácení hodnocených léčivých

přípravků s ukončenou dobou použitelnosti,



c) vytvoření a uplatnění systému zacházení s nepoužitými hodnocenými

léčivými přípravky, včetně dokumentování tohoto zacházení.



(7) Zadavatel zajistí dostatečné množství hodnoceného léčivého

přípravku pro přezkoušení specifikací v případě potřeby a uchovávání

záznamů o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží;

zadavatel zajistí uchovávání vzorků hodnoceného léčivého přípravku do

vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení, pokud to umožňuje

jejich stabilita.



§ 20



Změna zadavatele



Žádost o změnu zadavatele obsahuje kromě náležitostí vyžadovaných

zákonem následující údaje a dokumentaci:



a) identifikaci klinického hodnocení, kterého se změna týká,



b) jméno, popřípadě jména, příjmení a adresu místa pobytu, popřípadě

adresu bydliště mimo území České republiky, dosavadního zadavatele,

jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo,

jde-li o právnickou osobu, a jméno, popřípadě jména, příjmení a adresu

místa pobytu, popřípadě adresu bydliště mimo území České republiky,

osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, jde-li o fyzickou osobu,

nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou

osobu, a návrh data, ke kterému se má změna uskutečnit,



c) prohlášení zadavatele a osoby, na kterou má být rozhodnutí

převedeno, a to s úředně ověřenými podpisy, že úplná a aktualizovaná

dokumentace týkající se klinického hodnocení nebo kopie této

dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být

rozhodnutí převedeno, s tím, že tato dokumentace odpovídá dokumentaci

předložené Ústavu v rámci žádosti o povolení nebo ohlášení klinického

hodnocení, včetně aktualizované dokumentace předložené Ústavu ke dni

provedení změny,



d) plán zajištění informovanosti o změně zadavatele v rámci daného

klinického hodnocení, zahrnující například dodatek k protokolu,

informace zkoušejícím, informace subjektůmhodnocení a označení

hodnocených léčivých přípravků zohledňující danou změnu.



HLAVA ČTVRTÁ



MONITOROVÁNÍ A AUDIT KLINICKÉHO HODNOCENÍ



§ 21



Monitorování klinického hodnocení



(1) Dohled nad klinickým hodnocením zajišťuje zadavatel monitorováním

klinického hodnocení, kterým ověřuje především, že



a) práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny,



b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě

zdrojových dokumentů,



c) klinické hodnocení probíhá v souladu s poslední schválenou verzí

protokolu a jeho případnými dodatky, správnou klinickou praxí a

souvisejícími právními předpisy.



(2) Rozsah a způsob monitorování zadavatel určí s ohledem na cíl, účel,

uspořádání, složitost, zaslepení, rozsah a cílové parametry daného

klinického hodnocení. Monitorování se zpravidla provádí před zahájením,

v průběhu a po ukončení klinického hodnocení.



(3) Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v

místě klinického hodnocení před jeho zahájením, v jeho průběhu a při

jeho ukončení (dále jen „monitoři“) a zajišťují součinnost zadavatele

se zkoušejícími. Tyto osoby



a) mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování

klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,



b) jsou seznámeny s hodnocenými léčivými přípravky, protokolem,

písemným informovaným souhlasem a dalšími písemnými informacemi

poskytovanými subjektům hodnocení, standardními pracovními postupy

zadavatele, správnou klinickou praxí a právními předpisy vztahujícími

se ke klinickému hodnocení.



(4) Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle

přílohy č. 10 této vyhlášky.



§ 22



Audit



(1) Za audit se považuje systematické a na zadavateli nezávislé

posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení,

jež má určit, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému

hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje

podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné

klinické praxe a souvisejících právních předpisů.



(2) Zadavatel určí k provádění auditu osoby, které jsou nezávislé na

prováděném klinickém hodnocení, nezajišťují jeho monitorování ani

kontrolu zabezpečování jakosti (dále jen „auditoři“); auditoři mají

náležitou kvalifikaci a znalosti potřebné k provádění auditů klinického

hodnocení a jejich kvalifikace je dokumentována.



(3) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, jím

vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení

auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.



(4) Plán auditů a zvolené postupy se přizpůsobují povaze klinického

hodnocení, především s ohledem na údaje předkládané kontrolním úřadům,

počtu subjektů hodnocení, typu a složitosti klinického hodnocení, míře

rizika pro subjekty hodnocení a případně i nedostatkům při dodržování

zásad správné klinické praxe nebo právních předpisů zjištěným v

dosavadním průběhu klinického hodnocení.



(5) Pozorování a nálezy auditorů se dokumentují a tyto záznamy se

uchovávají v souladu s přílohou č. 3 této vyhlášky.



(6) Při zjištění nedostatků v činnosti zkoušejícího, zdravotnického

zařízení nebo zadavatele s ohledem na dodržování protokolu,

standardních postupů, správné klinické praxe a souvisejících právních

předpisů auditem provede zadavatel neprodleně nápravná opatření.



(7) Jestliže nedostatky podle odstavce 6 jsou závažné nebo trvalé,

zadavatel ukončí účast zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení v

klinickém hodnocení a informuje neprodleně o této skutečnosti etickou

komisi a Ústav. Stejným způsobem zadavatel postupuje, byly-li takové

nedostatky zjištěny monitorováním klinického hodnocení podle § 21.



ČÁST TŘETÍ



KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ



§ 23



Zkoušející



Základní činnosti zkoušejícího jsou:



a) před zahájením klinického hodnocení předložit zadavateli

aktualizovaný profesní životopis, případně dále prohlášení o střetu

zájmů, prohlášení o důvěrném zacházení s informacemi a jiné osobní

údaje, které jsou nutné k tomu, aby klinické hodnocení proběhlo v

souladu s jeho protokolem,



b) zajistit, že klinické hodnocení bude vedeno v souladu s protokolem a

bude se řídit zásadami správné klinické praxe,



c) uchovávat v dokumentaci klinického hodnocení podepsané a datované

kopie protokolu klinického hodnocení včetně všech dodatků; každý

dodatek protokolu připravený zadavatelem nebo zkoušejícím musí být jimi

podepsán s uvedením data a musí přesně uvádět, co bylo změněno včetně

zdůvodnění,



d) upozornit ihned zadavatele na jakékoliv odchylky od protokolu

klinického hodnocení,



e) zajistit dostatečně kvalifikovaný personál, včetně činností

prováděných podle dílčích smluv, pro řádné vedení klinického hodnocení

a informovat odpovídajícím způsobem personál pracující na klinickém

hodnocení nebo pečující o zvířata a poskytovat mu příslušné materiály a

informace obdržené od zadavatele,



f) zajistit během klinického hodnocení používání odpovídajících a dobře

udržovaných zařízení a přístrojů a dodržování standardních operačních

postupů,



g) zajistit informovaný souhlas od každého chovatele zvířat před jejich

zařazením do klinického hodnocení, a to na základě odpovídající

informace týkající se účasti v klinickém hodnocení,



h) dohlížet na ustájení, krmení a péči o zvířata v místě klinického

hodnocení a informovat chovatele o zvířatech ustájených mimo jejich

trvalé ustájení,



i) dokumentovat všechny zákroky a postupy, zdravotní změny zvířat a

významné změny životního prostředí,



j) zabezpečit požadavky protokolu na používání poživatelných produktů

získaných ze zvířat produkujících potraviny, kterým byly podány

hodnocené nebo kontrolní veterinární léčivé přípravky, a dodržovat

stanovená opatření pro likvidaci hodnocených zvířat,



k) informovat bezodkladně zadavatele o nežádoucích účincích,



l) zabezpečit, aby jakékoliv zaslepení bylo porušeno pouze v souladu s

protokolem a se souhlasem zadavatele,



m) zajistit příjem, skladování, distribuci a jakoukoliv další

manipulaci s hodnoceným a kontrolním veterinárním léčivým přípravkem a

vést příslušnou evidenci včetně zbylých zásob,



n) zajistit podávání hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých

přípravků zvířatůmpouze v souladu s protokolem klinického hodnocení,



o) porovnat po ukončení klinického hodnocení záznamy o příjmu, použití

a zbytcích hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých přípravků a

vysvětlit případné rozdíly,



p) zajistit při přerušení nebo ukončení klinického hodnocení příslušnou

dokumentaci o bezpečné likvidaci hodnoceného a kontrolního

veterinárního léčivého přípravku včetně zbytků jimi medikovaných krmiv,

q



) dokumentovat nepředvídané události, které mohou ovlivnit průběh

klinického hodnocení, a přijatá opatření,



r) uchovávat kompletní záznamy všech návštěv, dopisů a jiných kontaktů

se zadavatelem, zástupci zainteresovaných autorit i jiných osob

vztahujících se k uspořádání, vedení a dokumentaci klinického

hodnocení,



s) bezpečně skladovat, chránit před poškozením nebo zničením veškerou

dokumentaci klinického hodnocení včetně jejích kopií, a to po dobu

stanovenou § 61 odst. 4 písm. e) zákona o léčivech,



t) poskytnout zadavateli na jeho žádost podepsanou dokumentaci

klinického hodnocení nebo její ověřenou kopii s tím, že jednu kopii si

ponechá, a případně se zúčastnit vypracování souhrnné zprávy,



u) umožnit monitorování a audity kontrolující kvalitu klinického

hodnocení a Veterinárnímu ústavu provádění inspekcí zařízení

používaných zkoušejícím a veškeré dokumentace včetně poskytnutí

vyžádaných kopií za účelem ověření dodržování protokolu klinického

hodnocení.



§ 24



Zadavatel



(1) Základní činnosti zadavatele jsou



a) zajistit vědecky zdůvodněné informace o účinnosti a bezpečnosti

hodnoceného veterinárního léčivého přípravku, na základě kterých lze

určit jednoznačný závěr, že neexistují žádné důvody, pro které by

nebylo možné klinické hodnocení provést,



b) vybrat zkoušejícího, zaručit jeho kvalifikaci, zabezpečit jeho

dostupnost po celou dobu trvání klinického hodnocení a ověřit jeho

souhlas s převzetím zodpovědnosti za klinické hodnocení v souladu s

protokolem a zásadami správné klinické praxe,



c) jmenovat kvalifikovaného monitora,



d) sjednávat v nutných případech přípravu standardních operačních

postupů použitých v rámci klinického hodnocení,



e) připravit po konzultaci se zkoušejícím protokol klinického hodnocení

ve shodě se zásadami správné klinické praxe a podepsat ho spolu se

zkoušejícím; spolu se zkoušejícím dále odsouhlasit a podepsat veškeré

dodatky k protokolu,



f) zajistit u multicentrického klinického hodnocení, že všichni

zkoušející provádějí toto hodnocení v souladu s protokolem na základě

jednotného systému zaznamenávání údajů a jednotné instrukce o

stanovených postupech,



g) informovat zkoušejícího o patřičných chemických, farmaceutických,

toxikologických, bezpečnostních a jiných významných informacích, které

se stanou dostupnými během klinického hodnocení, a zajistit, že o nich

bude informován i Veterinární ústav,



h) zaznamenat všechny zjištěné nežádoucí účinky,



i) zajistit správnou likvidaci všech zvířat zařazených do klinického

hodnocení a všech od nich získaných poživatelných produktů v souladu se

stanovenými požadavky,



j) připravit a uchovat záznamy o zásilkách hodnoceného a kontrolního

veterinárního léčivého přípravku; v případě přerušení nebo ukončení

klinického hodnocení zajistit správnou likvidaci všech jejich zásob

včetně jimi medikovaných krmiv,



k) uchovávat dokumentaci klinického hodnocení, chránit ji před

poškozením nebo zničením po dobu stanovenou zákonem o léčivech,



l) zajistit kvalitu a integritu údajů z klinického hodnocení

prostřednictvím auditu.



(2) Zadavatel může, je-li to účelné, pověřit formou písemné smlouvy

kvalifikované smluvní organizace zajištěním vybraných nebo všech jeho

činností, které souvisí s klinickým hodnocením.



§ 25



Monitor



Základní činnosti monitora jsou



a) poskytovat stanovisko pro zadavatele ve věci stanovení zkoušejícího,



b) poskytnout zkoušejícímu potřebné informace týkající se klinického

hodnocení, a to formou osobní či telefonické konzultace, případně jinou

formou, na které se dohodne monitor se zkoušejícím, a to vždy, když si

to vyžádají okolnosti klinického hodnocení,



c) přesvědčit se, že zkoušející a personál mají dostatečný časový

prostor k provedení klinického hodnocení, zajistit, že místo klinického

hodnocení bude odpovídajícím způsobem vybaveno prostorově, zařízením,

přístroji i personálně a že po dobu jeho trvání bude dostupný potřebný

počet zvířat,



d) ověřit, že personál pracující na klinickém hodnocení bude informován

o všech významných skutečnostech týkajících se klinického hodnocení,



e) zajistit, aby zkoušející porozuměl požadavkům klinického hodnocení a

přijal odpovědnost za jeho provedení,



f) pracovat v souladu s požadavky zadavatele, dostatečně často

navštívit zkoušejícího, a to před, v průběhu a po ukončení klinického

hodnocení, za účelem dodržení protokolu a správné klinické praxe,



g) zajistit, aby byl zajištěn informovaný souhlas chovatele

před přijetím zvířat do klinického hodnocení,



h) zaručit, že všechny údaje jsou přesně, správně a úplně zaznamenány a

nečitelná, chybějící nebo opravená dokumentace je plně vysvětlena,



i) ověřit, že skladování, vydávání a evidence zásob hodnoceného a

kontrolního veterinárního léčivého přípravku jsou bezpečné a vhodné a

nepoužitý hodnocený a kontrolní veterinární léčivý přípravek je vrácen

zadavateli nebo vhodně zlikvidován,



j) prověřit prvotní záznamy a jinou dokumentaci klinického hodnocení

nezbytnou pro dodržení protokolu studie a prověřit, zda informace

uchovávané zkoušejícím jsou úplné a přesné,



k) připravit a udržovat úplné záznamy všech návštěv, dopisů a jiných

kontaktů se zkoušejícím, zadavatelem a zástupci všech dalších

zúčastněných organizací s dostatečnými detaily pro úkony, které mohou

být provedeny zkoušejícím a zadavatelem,



l) potvrdit dodržování zásad správné klinické praxe zkoušejícím

prostřednictvím podepsaných a datovaných zpráv o kontaktech,

proběhnuvších návštěvách a doložených činnostech během provádění

klinického hodnocení; na konci klinického hodnocení je předložit

zadavateli.



§ 26



Audit



(1) Zadavatel určí k provádění auditu auditory (§ 22 odst. 2), kteří

mají náležitou kvalifikaci a znalosti k provedení auditu klinického

hodnocení. Kvalifikace auditorů je dokumentována.



(2) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných,

zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob

jeho provedení, frekvenci, formu a obsah zpráv o auditu.



(3) Plán auditu a zvolené postupy se řídí významem a účelem klinického

hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení,

úrovní rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém

hodnocení.



(4) Při zjištění závažných nedostatků provede zadavatel neprodleně

nápravná opatření, popřípadě ukončí klinické hodnocení. O těchto

opatřeních ihned informuje Veterinární ústav. Stejně se postupuje i při

zjištění takových nedostatků monitorem.



(5) Pozorování a nálezy auditora jsou dokumentovány a zadavatel

uchovává potvrzení o vykonaných auditech.



§ 27



Hodnocené veterinární léčivé přípravky a jejich označení



V rámci správné klinické praxe splňují veterinární léčivé přípravky

použité v klinickém hodnocení následující podmínky



a) jsou označeny přiměřeně podle § 19 odst. 2 a slovy „Pouze pro

použití v klinickém hodnocení“ a „Pouze pro zvířata“,



b) je stanovena vhodná doba, teplota a případně další podmínky jejich

uchovávání,



c) mají vyhovující stabilitu po celou dobu jejich používání,



d) jsou v obalu, který je chrání před kontaminací a znehodnocením během

jejich přepravy a uchování,



e) uchovává se jejich dostatečné množství pro případnou kontrolu a dále

se uchovávají záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků

jednotlivých šarží, a to do doby vyhodnocení údajů získaných při

klinickém hodnocení,



f) v případě zaslepení klinického hodnocení musí systém kódování

umožnit rychlou identifikaci těchto přípravků; porušení musí být

zjistitelné,



g) vyrábí se v souladu se zásadami správné výrobní praxe.



§ 28



Žádost o povolení klinického hodnocení



(1) Žádost o povolení klinického hodnocení předkládá Veterinárnímu

ústavu ve dvojím vyhotovení zadavatel, a to na příslušném formuláři.



(2) Přílohu žádosti tvoří následující údaje:



a) povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním

orgánem podle jiných právních předpisů,



b) souhlas chovatele zvířat,



c) protokol klinického hodnocení včetně formulářů pro záznamy o

hodnocených zvířatech a jeho případné dodatky zpracované v souladu s

požadavky uvedenými v příloze č. 11 této vyhlášky,



d) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souhrnu

údajů o přípravku nebo souboru dostupných informací o přípravku s údaji

uvedenými v příloze č. 12 této vyhlášky,



e) písemné informace pro chovatele v českém jazyce, obsahující údaje

podle přílohy č. 13 této vyhlášky, f) farmaceutické údaje o hodnocených

veterinárních léčivých přípravcích podle přílohy č. 14 této vyhlášky,



g) doklad o uhrazení nákladů,



h) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno nesouhlasné

stanovisko zahraničním kontrolním úřadem.



(3) Na základě vyžádání Veterinárního ústavu předloží zadavatel další

podklady potřebné pro posouzení daného klinického hodnocení. Případné

specifické požadavky na jednotlivé části dokumentace jsou zveřejňovány

v informačním prostředku Veterinárního ústavu.



(4) Je-li hodnoceným veterinárním léčivým přípravkem geneticky

modifikovaný organismus, předkládají se spolu se žádostí dokumenty

podle § 60 odst. 4 písm. b) zákona o léčivech.



§ 29



Dokumenty, záznamy a zprávy



(1) O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace uvedená v

příloze č. 15 této vyhlášky.



(2) Každá změna nebo oprava v dokumentaci, záznamech o hodnocených

zvířatech, případně zprávách musí být označena datem a podpisem, v

případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být

zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních

postupů zadavatele.



(3) Dokumenty, záznamy a zprávy související s klinickým hodnocením musí

být přístupné zadavateli, Veterinárnímu ústavu, monitorovi a osobám

provádějícím audit.



(4) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v

příloze č. 16 této vyhlášky.



§ 30



Oznamování závažných nežádoucích účinků



Oznámení Veterinárnímu ústavu a zadavateli obsahuje údaj o místě

klinického hodnocení, název nebo jméno, popřípadě jména a příjmení

zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci

zvířete a popis reakce, název hodnoceného a kontrolního veterinárního

léčivého přípravku včetně podané dávky a způsobu aplikace. Oznámení

Veterinárnímu ústavu se učiní nejpozději do 15 dnů od zachycení

události, v případě smrti nebo ohrožení života zvířete se informace

doručí nejpozději do 7 dnů.



§ 31



Přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení



Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno, zkoušející

o tom neprodleně informuje zadavatele, chovatele, Veterinární ústav a

příslušnou Krajskou veterinární správu a zajistí další léčbu a

sledování zdravotního stavu hodnocených zvířat.



§ 32



Informace o ukončení klinického hodnocení a souhrnná zpráva



(1) Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel

Veterinárnímu ústavu do 60 dnů po ukončení klinického hodnocení.



(2) Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v

příloze č. 17 této vyhlášky.



(3) Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje

souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a

jejich zhodnocení. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v

příloze č. 18 této vyhlášky.



ČÁST ČTVRTÁ



ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ



§ 33



Zrušovací ustanovení



Zrušuje se:



1. vyhláška č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a

bližší podmínky klinického hodnocení léčiv,



2. vyhláška č. 301/2003 Sb., kterou se mění vyhláška č. 472/2000 Sb.,

kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického

hodnocení léčiv.



§ 34



Účinnost



Tato vyhláška nabývá účinnosti prvním dnem kalendářního měsíce

následujícího po dni vyhlášení.





Ministr: Ministr:

MUDr. Julínek, MBA v. r. Mgr. Gandalovič v. r.



Příloha 1



Protokol klinického hodnocení a dodatky protokolu



Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v

uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení

mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v

samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných

dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro

zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je

opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí:



a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny

případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem,



b) jméno a adresu zadavatele a monitora,



c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem

zadavatele,



d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro

konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti

s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické

hodnocení,



e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického

hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení,



f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je

zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického

hodnocení,



g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní

zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených

do klinického hodnocení.



1. Základní informace



Uvede se název a popis hodnocených léčivých přípravků, přehled nálezů z

neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z

klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá

i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní

zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání

hodnoceného léčivého přípravku. Uvede se charakteristika subjektů

hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na

literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a

které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část

obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s

protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy.



2. Cíle klinického hodnocení



Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.



3. Plán klinického hodnocení



Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu

klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického

hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní

uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření

přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či

zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a

dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených

léčivých přípravků. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu

v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení,

včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro

ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí

nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování

dopočitatelnosti hodnocených léčivých přípravků včetně případně

používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s

randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se

zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího

písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za

zdrojové.



4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení



Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti

subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné

ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z

klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčivého

přípravku, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené

subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou

subjekty nahrazovány.



5. Léčba subjektů hodnocení



Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčivých přípravků,

jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby

zahrnující následné sledování subjektů pro každý podávaný hodnocený

léčivý přípravek a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v

průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je

v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování

všech předepsaných postupů subjekty hodnocení.



6. Hodnocení účinnosti



Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování,

zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti.



7. Hodnocení bezpečnosti



Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování,

zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro

zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a

interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů

po nežádoucích příhodách.



8. Statistika



Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných

průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají

zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se

specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení.

Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu

statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina

významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup

zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro

hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny

odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny

v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro

vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty,

kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek).



9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům



Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou

písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení

umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění

dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke

zdrojovým dokumentům.



10. Zabezpečování a řízení jakosti



11. Etické otázky



Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým

hodnocením.



12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů



13. Financování a pojištění



Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a

pojištění.



14. Zásady publikační činnosti



Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační

činnosti.



Příloha 2



Údaje uváděné v poučení subjektu hodnocení a písemném informovaném

souhlasu



V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se

uvádějí následující údaje:



a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností,



b) cíle klinického hodnocení,



c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení

do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované

klinické hodnocení,



d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech

invazivních výkonů,



e) odpovědnosti subjektu hodnocení,



f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu

výzkumu,



g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně

případného rizika pro plod nebo kojené dítě,



h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že

žádný klinický přínos pro něho není očekáván,



i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu

hodnocení použity, jejich výhody a rizika,



j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení

poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí

v klinickém hodnocení,



k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém

hodnocení,



l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v

klinickém hodnocení,



m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je

dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od

účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na

něž má jinak nárok,



n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a

Ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za

účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů, aniž dojde k

porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními

předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či

jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností,



o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt

hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené

právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického

hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna,



p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce

budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla

mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém

hodnocení,



q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace

týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace

o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s

klinickým hodnocením,



r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu

v klinickém hodnocení ukončena,



s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení,



t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického

hodnocení.



Příloha 3



Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné

klinické praxe a požadavků právních předpisů



I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|číslo | Název dokumentu | Účel uchovávání dokumentu |Uloženo u | Uloženo u |

| | | |zkoušejícího či| zadavatele |

| | | |zdravotnického | |

| | | |zařízení | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/1. | Soubor informací pro zkoušejícího | doložení informací o hodnoceném |X | X |

| | | přípravku poskytnutých zkoušejícímu | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/2. | Protokol klinického hodnocení včetně | doložení souhlasu zkoušejícího a |X | X |

| | případných doplňků podepsaný | zadavatele s protokolem i jeho | | |

| | zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím | případnými doplňky | | |

| | zdravotnického zařízení a formuláře | | | |

| | pro záznamy subjektů hodnocení | | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/3. | Informace poskytnuté subjektu | | | |

| | hodnocení: | | | |

| | - písemný informovaný souhlas, | doložení obsahu písemného informovaného |X | X |

| | | souhlasu, | | |

| | - poučení a případné další | doložení skutečnosti, že subjektům |X | X |

| | informace, | hodnocení jsou poskytoványpřiměřené | | |

| | | informace pro možnost vyjádření plně | | |

| | | informovaného souhlasu, | | |

| | - materiály pro nábor subjektů | doložení, že způsob náborusubjektů je |X | |

| | | vhodný a není nátlakový | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/4. | Finanční aspekty klinického hodnocení | doložení finanční smlouvy mezi |X | X |

| | | zkoušejícím, případně zdravotnickým | | |

| | | zařízením a zadavatelem | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/5. | Doklad o pojištění zadavatele a | doložení podmínek za jakých a v jaké |X | X |

| | zkoušejícího jejichž prostřednictvím | výší bude v případě poškození zdraví | | |

| | je zajištěno odškodnění subjektů | subjektu hodnocení poskytnuta kompenzace| | |

| | hodnocení | | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/6. | Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými | doložení uzavřených dohod;obsahující | | |

| | stranami: | například vymezení odpovědnosti za | | |

| | | jednotlivé činnosti, zajištění přístupu | | |

| | | k dokumentaci, odpovědnostza archivaci | | |

| | | dokumentů, jednání s etickou komisí, | | |

| | | hlášení a předkládání zpráv | | |

| | - mezi zkoušejícím/zdravotnickým | |X | X |

| | zařízením a zadavatelem či smluvn| | | |

| | výzkumnou organizací | | | |

| | - mezi zadavatelem a smluvní | |X | X |

| | výzkumnou organizací, připadá-li | | | |

| | úvahu | | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/7. | Souhlas etické komise (opatřený datem)| doložení, že klinické hodnocení |X | X |

| | se všemi údaji o klinickém hodnocení, | posoudila etická komise a vydala s ním | | |

| | které jí byly sděleny a s předloženými| souhlas a identifikace čísel verzí a dat| | |

| | dokumenty | dokumentů | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/8. | Složení etické komise | doložení, že etická komiseje ustavena v|X | |

| | | souladu se zásadami správné klinické | | |

| | | praxe | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/9. | Povolení Ústavu či doklad o ohlášení | doložení souhlasu Ústavu či včasného |X | X |

| | | ohlášení | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/10. | Životopisy a údaje o kvalifikaci | doložení kvalifikace a způsobilosti k |X | X |

| | zkoušejícího/zkoušejících a případných| provádění klinického hodnocení | | |

| | spoluzkoušejících | | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/11. | Normální hodnoty/rozmezí pro výsledky | doložení normálních hodnota/nebo |X | X |

| | vyšetření zahrnutých v protokolu | rozmezí pro použitá vyšetření | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/12. | Doklad o kvalitě provádění | doložení kompetentnosti zařízení, | | X |

| | laboratorních postupů/zkoušek | provádějícího požadované zkoušky a | | |

| | (certifikát, akreditace, zavedená | spolehlivosti výsledků | | |

| | kontrola jakosti a/nebo externí | | | |

| | posouzení jakosti nebo jiná validace) | | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/13. | Vzorek označení obalu hodnoceného | doložení souladu s požadavky na údaje na| | X |

| | přípravku | obalu a vhodnosti návodu kpoužití pro | | |

| | | subjekty hodnocení | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/14. | Instrukce pro zacházení s hodnocenými | doložení instrukcí potřebných k |X | X |

| | přípravky a dalšími materiály | zajištění vhodného uchovávání, balení, | | |

| | | vydávání a likvidace hodnocených | | |

| | | přípravků a dalších materiálů | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/15. | Záznamy o dodávkách hodnocených | doložení dat dodávek, čísel šarží a |X | X |

| | přípravků a dalších materiálů | způsobu dodání hodnocenýchpřípravků a | | |

| | | dalších materiálů, umožňující | | |

| | | sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu| | |

| | | podmínek přepravy a dopočitatelnost | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/16. | Atesty dodaných hodnocených přípravků | doložení totožnosti, čistoty a obsahu | | X |

| | | hodnocených přípravků použitých ve | | |

| | | studii | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/17. | Postupy rozkódování pro zaslepené | doložení jak odhalit, v případě |X | X |

| | studie | nutnosti, totožnost zaslepeného | | |

| | | přípravku bez porušení zaslepení | | |

| | | hodnocených přípravků pro ostatní | | |

| | | subjekty hodnocení | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/18. | Postup randomizace | doložení postupu pro randomizaci | | X |

| | | subjektů hodnocení | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/19. | Zpráva monitora před zahájením | doložení, že místo je vhodné pro | | X |

| | klinického hodnocení | klinické hodnocení (může být spojeno s | | |

| | | bodem 20) | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+

|I/20. | Zpráva monitora při zahájení | doložení, že zkoušející a osoby |X | X |

| | klinického hodnocení | podílející se na prováděníklinického | | |

| | | hodnocení byli proškoleni o provádění | | |

| | | klinického hodnocení | | |

+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+



II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty

kromě dokumentů uvedených ad I.)

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|číslo | Název dokumentu | Účel dokumentu | Uloženo u | Uloženo u |

| | | | zkoušejícího či | zadavatele |

| | | | zdravotnického | |

| | | | zařízení | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/1. | Dodatky a změny souboru informací pro | doložení, že zkoušejícímu jsou včas | X | X |

| | zkoušejícího | poskytovány nové informace | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/2. | Všechny změny protokolu, případně jeho | doložení změn uvedených dokumentů, | X | X |

| | doplňků, záznamů subjektů hodnocení, | vztahujících se ke klinickému hodnocení|, | |

| | písemného informovaného souhlasu, | provedených v průběhu hodnocení | | |

| | poučení a případných dalších informací | | | |

| | a reklamních materiálů | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/3. | Souhlas etické komise (opatřený datem) | doložení, že doplňky a změny posoudila | X | X |

| | s doplňky protokolu, se změnami | etická komise a vydala s nimi souhlas; | | |

| | písemného informovaného souhlasu, | identifikace čísel verzí a dat dokument|ů | |

| | poučení a případných dalších informací | | | |

| | včetně reklamních materiálů, | | | |

| | případnými dalšími předloženými | | | |

| | dokumenty a zápis o prověření průběhu | | | |

| | klinického hodnocení etickou komisí | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/4. | Ohlášení změn protokolu a změn | doložení včasného ohlášení Ústavu | X | X |

| | ostatních dokumentů Ústavu | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/5. | Životopisy a údaje o kvalifikaci | doložení kvalifikace a způsobilosti k | X | X |

| | nových zkoušejících a | provádění klinického hodnocení a | | |

| | spoluzkoušejících | lékařskému dohledu | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/6. | Dodatky a změny normálních | doložení normálních hodnot a/nebo | X | X |

| | hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky | rozmezí vyšetření, které byly změněny v| | |

| | vyšetření zahrnutých v protokolu | průběhu klinického hodnocení | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/7. | Dodatky a změny dokladu o kvalitě | doložení, že výsledky zkoušek zůstávají| | X |

| | provádění laboratorních | věrohodné v celém průběhu klinického | | |

| | postupů/zkoušek | hodnocení | | |

| | (certifikát, akreditace, zavedená | | | |

| | kontrola jakosti a/nebo externí | | | |

| | posouzení jakosti nebo jiná validace) | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/8. | Záznamy o dodávkách hodnocených | doložení dat dodávek, číselšarží a | X | X |

| | přípravků a dalších materiálů | způsobu dodání hodnocených přípravků a | | |

| | | dalších materiálů, umožňující | | |

| | | sledovatelnost šarže přípravku, kontrol|u | |

| | | podmínek přepravy a dopočitatelnost | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/9. | Atesty nově dodaných šarží hodnocených | doložení totožnosti, čistoty a obsahu | | X |

| | přípravků | hodnocených přípravků použitých ve | | |

| | | studii | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/10.| Zprávy monitora | doložení návštěv a nálezů monitora v | | X |

| | | místě hodnocení | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/11.| Komunikace vztahující se ke klinickému | doložení všech dohod nebo podstatných | X | X |

| | hodnocení, tj. dopisy, zápisy z | jednání, týkajících se klinického | | |

| | jednání, zápisy telefonních hovorů | hodnocení, porušení protokolu, | | |

| | | nápravných opatření, vedenístudie, | | |

| | | hlášení nežádoucích příhod/účinků | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/12.| Podepsané písemné informované souhlasy | doložení, že souhlas subjektů hodnocení| X | |

| | subjektů hodnocení | byl získán v souladu se zásadami správn|é | |

| | | klinické praxe a protokolema je datová|n | |

| | | před začleněním subjektu doklinického | | |

| | | hodnocení a že subjekty hodnocení nemaj|í | |

| | | námitky proti zpřístupnění potřebných | | |

| | | údajů | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/13.| Zdrojové dokumenty | doložení existence subjektů, dosvědčení| X | |

| | | integrity sebraných dat, zahrnuje | | |

| | | původní dokumenty vztahující se ke | | |

| | | studii, k léčbě a předchorobí subjektů | | |

| | | hodnocení | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/14.| Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, | doložení, že zkoušející nebo jím | X | X |

| | podepsané a opatřené datem | pověřená osoba správně zaznamenala a | kopie | originál |

| | | potvrdila pozorování | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/15.| Dokumentování oprav v záznamech | doložení všech změn, doplnění nebo opra|v X | X |

|. | subjektů hodnocení | provedených v CRF po zápisuúdaje | kopie | originál |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/16.| Oznámení o závažné nežádoucí příhodě | doložení splnění ustanovení§ 10 této | X | X |

| | zachycené zkoušejícím a další | vyhlášky | | |

| | informace o bezpečnosti hodnocených | | | |

| | léčivých přípravků poskytnuté | | | |

| | zadavateli | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/17.| Oznámení závažných neočekávaných | doložení splnění ustanovení§ 58 zákona| | X |

| | nežádoucích účinků zadavatelem Ústavu | | | |

| | a etické komisi a další informace o | | | |

| | bezpečnosti | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/18.| Oznámení informací o bezpečnosti | doložení splnění ustanovení§ 56 zákona| X | X |

|. | zadavatelem zkoušejícím | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/19.| Zprávy o průběhu klinického hodnocení, | doložení splnění ustanovení§ 15 této | X | X |

| | předkládané etické komisi a Ústavu | vyhlášky | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/20.| Postup zařazování subjektů hodnocení | doložení identifikace subjektů | X | X |

| | do prvotního výběru | zařazených do prvotního výběru | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/21.| Seznam identifikačních kódů subjektů | doložení, že zkoušející vede důvěrný | X | |

| | hodnocení | seznam jmen všech subjektů s přiřazením| | |

| | | identifikačních kódů subjektů hodnocení|, | |

| | | který umožňuje zkoušejícímuzjistit | | |

| | | totožnost kteréhokoliv subjektu | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/22.| Postup zařazování subjektů do | doložení postupného zařazování subjektů| X | |

| | klinického hodnocení | podle identifikačních kódů | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/23.| Doklad o dopočitatelnosti/evidenci | doložení, že hodnocené přípravky byly | X | X |

| | hodnocených přípravků v místě | použity podle protokolu | | |

| | hodnocení | | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/24.| Podpisové vzory | doložení podpisů a paraf všech osob | X | X |

| | | oprávněných zapisovat a/nebo opravovat | | |

| | | údaje v záznamech subjektů hodnocení | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+

|II/25.| Záznamy o uchovávaných vzorcích | doložení označení uchovávaných vzorků a| X | X |

| | tělních tekutin a tkání, pokud se | místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo | | |

| | uchovávají | třeba opakovat analýzu | | |

+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+



III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další

dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II)



+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|číslo |Název dokumentu | Účel dokumentu | Uloženo u | Uloženo u |

| | | | zkoušejícího či | zadavatele |

| | | | zdravotnického | |

| | | | zařízení | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/1.| Doklad o dopočitatelnosti/evidenci | doložení, že hodnocené přípravky byly | X | X |

| | hodnocených přípravků v místě | použity podle protokolu, doložení | | |

| | hodnocení | konečné dopočitatelnosti hodnocených | | |

| | | přípravků dodaných do místa hodnocení, | | |

| | | vydaných subjektům a vrácených | | |

| | | zadavateli | | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/2.| Dokumentace o likvidaci hodnocených | doložení likvidace nepoužitých | X | X |

| | přípravků | hodnocených přípravků, provedené | (je-li | |

| | | zadavatelem nebo přímo v místě | likvidováno v | |

| | | hodnocení | místě hodnocení) | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/3.| Úplný seznam identifikačních kódů | umožnění identifikace všech subjektů | X | |

| | subjektů hodnocení | zařazených do studie v případě, že je | | |

| | | požadováno následné sledování, seznam | | |

| | | se udržuje důvěrným způsobem po | | |

| | | dohodnutou dobu | | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/4.| Potvrzení o vykonaném auditu | doložení, že byl proveden audit | | X |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/5.| Závěrečná zpráva monitora o ukončení| doložení, že byly provedeny všechny | | X |

| | klinického hodnocení | činnosti požadované pro ukončení | | |

| | | klinického a že kopie základních | | |

| | | dokumentů jsou uloženy na příslušných | | |

| | | místech | | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/6.| Identifikace způsobu léčby | dokumenty vrácené zadavateli k doložení | | X |

| | jednotlivých subjektů hodnocení a | všech rozkódování, ke kterým došlo | | |

| | dokumentace o rozkódování | | | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/7.| Zprávy o ukončení klinického | doložení ukončení klinického hodnocení | X | |

| | hodnocení předkládané zadavatelem | a splnění ustanovení § 56 zákona | | |

| | etické komisi a Ústavu | | | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+

|III/8.| Souhrnná zpráva o klinickém hodnocen|í doložení výsledků a interpretace | | X |

| | | klinického hodnocení | | |

+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+



Příloha 4



Soubor informací pro zkoušejícího



Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o

hodnoceném léčivém přípravku (případně hodnocených léčivých

přípravcích) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou,

která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčivého přípravku nebo

jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru

informací pro zkoušejícího.



1. Obsah



2. Stručný souhrn



V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních,

chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických,

farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného

léčivého přípravku.



3. Úvod



Obsahuje chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže

existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah

léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčivého

přípravku ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití

a indikace.



4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení



Uvádí se popis léčivé látky či léčivých látek obsažených v hodnoceném

přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního)

vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických

vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek

a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým

přípravkem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.



5. Neklinické studie



Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky

farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických

studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace

nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím

účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení,

počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve

vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m2), intervaly dávkování, způsob

podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po

ukončení podávání léčivého přípravku. Údaje o výsledcích zahrnují:

povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických

účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost

odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější

nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se

zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický

index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkování u člověka.



5.1 Preklinická farmakologie



Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčivého

přípravku, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat.

Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model

účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící

bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších

farmakologických účinků).



5.2 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u zvířat



Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce

hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce,

místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a

vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.



5.3 Toxikologie



Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve

studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích

karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či

senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity).



6. Účinky u člověka



Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčivého přípravku u člověka

zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost

odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další

farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických

hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého

přípravku v praxi.



6.1 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u člověka



Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčivého přípravku

zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na

bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při

použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny

populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např.

vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další

farmakokinetické údaje.



6.2 Bezpečnost a účinnost



Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti

odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně

jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických

hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V

případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn

účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u

různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických

hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu

nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná

rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích

zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými.

Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití

hodnoceného léčivého přípravku.



6.3 Zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi



Uvedou se země, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován

nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny

významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy,

dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).



7. Závěr



Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivém

přípravku získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu

výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení.

Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti

předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné

problémy v klinickém hodnocení.



Příloha 5



Farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích předkládané s

žádostí o povolení klinického hodnocení



(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)



1. Přípravky neregistrované



a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě

síly),



b) úplné kvantitativní i kvalitativní složení přípravku,



c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného

přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s

uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci,



d) jméno a adresa výrobce provádějícího konečné propouštění přípravku,



e) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu

výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku (např. certifikát

osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním

kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních

inspekcích či povolení k výrobě léčivých přípravků pro klinická

hodnocení s uvedením povolených činností,



f) údaje o účinné látce/účinných látkách:



- chemický název a vzorec,



- jméno a adresa všech výrobců s uvedením jejich funkce ve výrobním

řetězci,



- specifikace účinné látky,



- kontrolní analytické metody,



- analytický certifikát alespoň jedné šarže léčivé látky,



- v případě látky neuvedené v Evropském, Americkém či Japonském

lékopise, ani v lékopise některé ze členských zemí EU dále:



- průkaz totožnosti a struktury, charakterizace nečistot,



- schéma syntézy s uvedením všech vstupních surovin, rozpouštědel a

katalyzátorů,



- analytické výsledky šarží použitých pro preklinické studie a

předchozí klinické studie,



- analytické výsledky šarží zamýšlených pro použití v klinické studii,



- údaje o stabilitě ve formě výsledků stabilitních studií,



g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s

důrazem na odstranění, případně inaktivaci virů v případě přípravků

obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného

zaslepení),



h) specifikace přípravku,



i) kontrolní analytické metody pro přípravek,



j) analytické certifikáty,



k) popis vnitřního obalu,



l) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené

podmínky uchovávání,



m) doklady o zabezpečení přípravku vůči riziku přenosu BSE/TSE.



Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčivého

přípravku, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a

kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o

substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje;

přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek

obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na

rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.



2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže

lékové formě, síle a velikosti balení



a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě

síly), velikost balení,



b) název léčivé látky (popřípadě látek), seznam všech pomocných látek,



c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa

či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo

přípravku v České republice,



d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či

sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy

byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku.



Příloha 6



Zpráva o průběhu klinického hodnocení



Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím

uspořádání:



a) popis současného stavu klinického hodnocení, stručný popis

dosavadního průběhu klinicko hodnocení, změny zkoušejících a míst

hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České

republice,



b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých

přípravků, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k

jejich bezpečnosti a účinnosti,



c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení,

například zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení,

zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy

zadavatele do průběhu klinického hodnocení,



d) informace o vykonaných auditech.



Příloha 7



Roční zpráva o bezpečnosti



Roční zpráva o bezpečnosti obsahuje následující údaje v tomto členění:



1. Zpráva o bezpečnosti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení



V této části zadavatel poskytne ucelenou analýzu bezpečnosti a

hodnocení rizika a přínosu. Hodnocení by mělo obsahovat všechny nové

známé informace vztahující se k bezpečnosti hodnoceného léčivého

přípravku a jejich kritickou analýzu s ohledem na možný vliv na

subjekty hodnocení zařazené do klinického hodnocení, a to informace,

které nejsou uvedeny v souhrnu informací pro zkoušejícího nebo souhrnu

údajů o přípravku. Při vyhodnocení je třeba brát v úvahu následující

skutečnosti:



a) dávkování léčivého přípravku, doba účinku, trvání léčby,



b) reverzibilita nastalých změn,



c) popis dříve nezaznamenané toxicity u subjektů,



d) zvýšení četnosti, tedy frekvence toxicity,



e) došlo-li ke změnám předávkováním nebo v průběhu léčby,



f) možnosti interakce či vazby na jiné rizikové faktory,



g) jakékoli specifické informace vztahující se k určitým populačním

skupinám, např. staří lidé, děti nebo jinak vymezené rizikové skupiny,



h) pozitivní a negativní poznatky vztahující se k těhotenství či

kojení,



i) zneužívání léčivého přípravku,



j) rizika spojená se studijními nebo diagnostickými postupy v průběhu

klinického hodnocení.



Zpráva uvádí také významné/podpůrné výsledky z neklinických studií a

jiné poznatky o hodnoceném léčivém přípravku (např. spontánní hlášení,

literární zdroje), které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů, včetně

opatření doporučených k minimalizaci rizika. Na závěr tohoto oddílu je

třeba uvést podrobnou rozvahu se zdůvodněním, proč je či není třeba

provádět následující opatření: doplnění protokolu, dodatky nebo

aktualizace Informací pro pacienta a Informovaného souhlasu, změny

příbalové informace či Souboru informací pro zkoušejícího. Roční zpráva

o bezpečnosti nenahrazuje dodatky k protokolu.



2. Seznam všech podezření na závažné nežádoucí účinky včetně podezření

na závažné neočekávané nežádoucí účinky v dané studii



Tato část obsahuje zvláštní seznam všech hlášení podezření na závažné

nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení.

Seznam obsahuje podstatné informace, ale není třeba hlásit všechny

podrobnosti obvykle zaznamenávané u jednotlivých případů. Došlo-li u

jednoho subjektu k více nežádoucím účinkům z různých důvodů, je třeba

je zaznamenat jako samostatné zprávy, subjekt tak může být uveden v

seznamu víckrát. Jednotlivá hlášení jsou uvedena v tabulce odděleně

podle standardní orgánové systémové klasifikace a uvádí údaje podle

výše uvedeného doporučení. Jeden seznam je vypracován pro každé

klinické hodnocení; může obsahovat oddělené seznamy pro jednotlivé

hodnocené léčivé přípravky (testovaný léčivý přípravek, srovnávací

léčivý přípravek, placebo) nebo i seznamy pro různé lékové formy, různé

indikace apod.



3. Souhrnná tabulka podezření na závažné nežádoucí účinky



Souhrnná tabulka závažných nežádoucích účinků by měla obsahovat počty

všech hlášení jednotlivých příznaků, symptomů a nebo diagnóz pro

všechny subjekty hodnocení a to samostatně pro:



a) každý orgánový systém, kterého se hlášení týkají,



b) jednotlivé typy nežádoucích účinků,



c) každé léčebné rameno klinického hodnocení (např. testovaný léčivý

přípravek, placebo, srovnávací léčivý přípravek). Neočekávané nežádoucí

účinky se v tabulce zřetelně označí.



Příloha 8



Informace o ukončení, přerušení či předčasném ukončení klinického

hodnocení



Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje identické údaje jako

informace o přerušení či předčasném ukončení v následujícím uspořádání:



a) popis proběhlého klinického hodnocení, seznam míst hodnocení a

zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v

České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,



b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, informaci o

bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné

před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o

klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná

souhrnná zpráva po jejím vypracování,



c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, informaci o

zásazích etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy

zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele

do průběhu klinického hodnocení,



d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.



V případě přerušení či předčasného ukončení klinického hodnocení

obsahuje informace navíc zdůvodnění a popis způsobu provedení, včetně

zajištění další léčby subjektů hodnocení.



Příloha 9



Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení



Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v

uvedeném členění.



1. Titulní strana



Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného

léčivého přípravku, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení

zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li

zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického

hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá

v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího

či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného

představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke

zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se

zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.



2. Souhrn



Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.



3. Obsah souhrnné zprávy



Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.



4. Seznam zkratek a definic použitých termínů



Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.



5. Etika provádění klinického hodnocení



5.1 Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn

probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam

těchto komisí.



5.2 Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie

proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.



5.3 Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve

studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů

hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor

písemného informovaného souhlasu.



6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení



Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných

pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam

zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy

či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se

významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě

rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.



7. Úvod



Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu

vývoje léčivého přípravku, uvedou se základní charakteristiky

klinického hodnocení (například zdůvodnění, cíle, cílová populace,

primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení

kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu

klinického hodnocení.



8. Cíle klinického hodnocení



Uvedou se cíle klinického hodnocení.



9. Výzkumný plán



9.1 Popis plánu studie



9.2 Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny



9.3 Výběr populace pro klinické hodnocení



9.3.1 Kritéria pro zařazení



9.3.2 Kritéria pro vyřazení



9.3.3 Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení



9.4 Lékařská péče o subjekty hodnocení



9.4.1 Podávaná léčba



9.4.2 Identita hodnocených léčivých přípravků



9.4.3 Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin



9.4.4 Výběr dávek v průběhu studie



9.4.5 Výběr a časování dávek pro každého pacienta



9.4.6 Zaslepení



9.4.7 Předchozí a souběžná terapie



9.4.8 Dodržování léčebného režimu



9.5 Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost



9.5.1 Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram



9.5.2 Vhodnost metod měření



9.5.3 Primární proměnné charakterizující účinnost



9.5.4 Měření koncentrace léčiva



9.6 Zabezpečování jakosti údajů



9.7 Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku



9.7.1 Statistické a analytické plány



9.7.2 Určení velikosti vzorku



9.8 Změny postupu ve studii nebo plánované analýze



10. Pacienti zahrnutí do studie



10.1 Evidence pacientů



10.2 Odchylky od protokolu



11. Hodnocení účinnosti



11.1 Analyzované soubory údajů



11.2 Demografické a jiné základní charakteristiky



11.3 Měření kompliance léčby



11.4 Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové

podobě



11.4.1 Analýza účinnosti



11.4.2 Statistické a analytické náležitosti



11.4.2.1 Úpravy kovariát



11.4.2.2 Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a

chybějících údajů



11.4.2.3 Průběžná analýza a monitoring údajů



11.4.2.4 Multicentrické studie



11.4.2.5 Mnohonásobné porovnávání (multiplicita)



11.4.2.6 Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů



11.4.2.7 Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní

skupinou



11.4.2.8 Rozbor podskupin



11.4.3 Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy



11.4.4 Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu



11.4.5 Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění



11.4.6 Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o

jednotlivých pacientech



11.4.7 Shrnutí účinnosti léčivého přípravku



12. Hodnocení bezpečnosti



12.1 Délka vystavení hodnocenému léčivému přípravku



12.2 Nežádoucí příhody



12.2.1 Stručné shrnutí nežádoucích příhod



12.2.2 Zápis nežádoucích příhod



12.2.3 Analýza nežádoucích příhod



12.2.4 Seznam nežádoucích příhod u pacientů



12.3 Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody



12.3.1 Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných

nežádoucích příhod



12.3.1.1 Úmrtí



12.3.1.2 Jiné závažné nežádoucí příhody



12.3.1.3 Ostatní významné nežádoucí příhody



12.3.2 Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné

nežádoucí příhody



12.3.3 Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích

příhod



12.4 Klinické laboratorní hodnocení



12.4.1 Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8) a všechny

abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4)



12.4.2 Vyhodnocení všech laboratorních parametrů



12.4.2.1 Laboratorní hodnoty v časovém průběhu



12.4.2.2 Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů



12.4.2.3 Individuální klinicky významné abnormality



12.5 Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s

bezpečností



12.6 Vyhodnocení bezpečnosti



13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr



14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu



14.1 Demografické údaje



14.2 Údaje o účinnosti léčivého přípravku



14.3 Údaje o bezpečnosti



14.3.1 Zápis nežádoucích příhod



14.3.2 Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod



14.3.3 Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí

příhody



14.3.4 Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)



15. Seznam použitých materiálů



16. Dodatky



16.1 Informace o studii



16.1.1 Protokol a dodatky k protokolu



16.1.2 Vzor záznamu subjektu hodnocení



16.1.3 Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému

hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu



16.1.4. Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků

studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a

zkušeností důležitých pro provádění studie



16.1.5 Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího



16.1.6 Seznam pacientů, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek

ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné



16.1.7 Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů

hodnocení a příslušné léčby



16.1.8 Osvědčení o auditech



16.1.9 Dokumentace statistických postupů



16.1.10 Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy

jištění jakosti, byly-li použity



16.1.11 Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení



16.1.12 Důležité publikace zmíněné ve zprávě



16.2. Seznam pacientů



16.2.1 Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení



16.2.2 Odchylky od protokolu



16.2.3 Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti



16.2.4 Demografické údaje



16.2.5 Kompliance a nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou- li k

dispozici



16.2.6 Údaje o účinku léčivého přípravku na jednotlivé pacienty



16.2.7 Seznam nežádoucích příhod každého pacienta



16.2.8 Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta,

jestliže je požadován kontrolním úřadem



16.3 Individuální záznamy subjektů hodnocení



16.3.1 Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích

příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody



16.3.2 Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení



16.4 Seznam údajů jednotlivých pacientů



Příloha 10



Činnost monitora klinického hodnocení



1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v

průběhu a po jeho ukončení.



2. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické

hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím

následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho

provádění:



a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,



b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení



1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění

klinického hodnocení,



2. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající

pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení,



c) ověřuje pro hodnocená léčivý přípravek, zda



1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v

průběhu hodnocení dostatečné,



2. hodnocené léčivé přípravky jsou poskytovány pouze subjektům, kterým

mají být podávány a v dávkách určených protokolem,



3. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání,

zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčivých přípravků,



4. přejímání, používání a vracení hodnocených léčivých přípravků v

místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,



5. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky v místě

hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky

zadavatele,



d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i

všechny jeho schválené dodatky,



e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu

hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,



f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro

zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro

provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,



g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě

informováni o klinickém hodnocení,



h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci

klinického



i) hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou

dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že

nepřenesli tyto funkce na neoprávněné osoby,



j) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze

způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,



k) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického

hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,



l) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy,

ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné,

čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení

a zda jsou vyhotoveny včas,



m) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v

záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších

záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení.



3. Monitor ověřuje například, zda:



a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů

subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,



b) všechny změny dávkování a nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro

každý subjekt hodnocení,



c) nežádoucí příhody, doplňková či průvodní léčba a souběžná onemocnění

jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s

protokolem,



d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní

návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly

provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,



e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického

hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů

hodnocení.



4. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či

nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že

příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny

datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho

spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět

změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění

je doloženo.



5. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny

v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou

komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.



6. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.



7. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních

pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních

úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných

odchylek.



8. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů

stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.



9. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa

hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení,

která obsahuje:



a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího,

případně dalších kontaktovaných osob,



b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající

se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo

plánovaných opatření a nebo doporučených opatření k zajištění souladu.



10. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i

zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.



Příloha 11



Protokol klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků



Protokol by měl zahrnovat následující údaje:



1. Název studie.



2. Identifikaci studie, která zahrnuje číslo protokolu, stav protokolu

studie (tj. návrh, konečné znění, dodatek) a datem verze protokolu.

Tyto údaje mají být umístěny na titulní straně.



3. Účastníky studie zahrnující zkoušejícího, zadavatele a všechny další

spolupracovníky odpovědné za hlavní aspekty studie včetně jejich

kvalifikace, profesionálního profilu, adres, telefonních čísel příp.

dalších údajů.



4. Identifikaci míst jsou-li známa v době přípravy protokolu.



5. Cíl / účel studie.



6. Zdůvodnění popisující všechny informace pokud jsou relevantní pro

porozumění účelu studie (dostupné preklinické nebo klinické údaje) a

zdůvodňující provedení studie.



7. Rozvrh (plán) studie uvádějící rozvrh klíčových momentů studie jako

datum zahájení, období, ve kterém jsou podávány přípravky (hodnocený,

kontrolní), doba sledování po podání, ochranná lhůta a datum ukončení

studie.



8. Uspořádání studie zahrnující celkové uspořádání studie (např. studii

klinické terénní účinnosti s placebo kontrolami nebo náhodné uspořádání

do bloků versus pozitivní kontrola, zaslepená studie) metodu náhodného

výběru včetně přijatých postupů rozdělení zvířat do skupin včetně

zdůvodnění, rozsah a metody zaslepování a jiné techniky redukující

podjatost použitých postupů.



9. Výběr a identifikace zvířat uvádějící specifikaci jejich zdroje,

identifikační čísla, bližší údaje jako druh, věk, pohlaví, chovná

kategorie, hmotnost, fyziologický stav a prognostické faktory.



10. Kriteria pro začlenění/vyloučení a kriteria pro vyjmutí po

začlenění do studie specifikující uvedené činnosti.



11. Zacházení se zvířaty a ustájení zahrnující způsob ustájení zvířat

ve studii, prostorové podmínky pro zvíře, mikroklimatické podmínky

(vytápění,chlazení, větrání), přípustnou a nepřípustnou veterinární

péči a léčbu, způsob krmení a napájení včetně přípravy a skladování

krmiv, zásob, dostupnosti a kvality vody.



12. Krmivo pro zvířata uvádějící nutriční potřebu sledovaných zvířat a

přípravu krmiva podle těchto potřeb, jeho složení (krmivo, minerální a

vitaminové doplňky, další aditiva) s výpočtem nutriční hodnoty pro

všechna krmiva použitá ve studii, postupy pro vzorkování krmiv a

následných analýz se stanovením kriterií pro určení, zda krmivo splňuje

stanovené požadavky, krmný program a záznamy o předkládaném a

odmítnutém množství krmiva.



13. Hodnocený a kontrolní přípravek s jejich přesnou identifikací, aby

bylo možné jednoznačně určit jejich složení, uvedením pokynů pro příp.

další manipulací s nimi, specifikace balení a skladovacích podmínek.

Je-li přípravek podáván v krmivu nebo ve vodě, popsat postup pro

stanovení koncentrace včetně použité metody vzorkování a zkušebních

metodik. Kontrolní přípravek identifikovat generickým nebo obchodním

názvem, lékovou formou, složením, číslem šarže a datem exspirace a

skladovat a používat ho v souladu s příbalovou informací.



14. Aplikaci hodnoceného a kontrolního přípravku s odůvodněním

použitého dávkování, popsáním dávkového režimu (způsob aplikace, místo

aplikace, dávka a frekvence podávání), specifikací objektivních

kriterií pro potenciální použití doprovodné léčby, popsáním opatření

přijatých pro zajištění bezpečnosti personálu zacházejícího s těmito

přípravky, uvedením opatření pro zajištění aplikace těchto přípravků v

souladu s protokolem studie.



15. Likvidaci s popsáním způsobu likvidace zvířat, produktů

pocházejících od sledovaných zvířat a zbytků přípravků po ukončení

studie, uvedením zacházení se zvířaty vyloučenými ze studie a

stanovením podmínek pro použití poživatelných produktů od potraviny

produkujících zvířat.



16. Hodnocení účinnosti s popsáním účinků kterých má být dosaženo,

způsobem jejich sledování a zaznamenávání, specifikováním načasování a

frekvence pozorování, uvedením analýz a testů včetně doby a intervalů

vzorkování a sladování vzorků, definováním vyhodnocovacího systému

nezbytného pro objektivní zachycení cílové odezvy u sledovaných zvířat

a pro vyhodnocení klinické odezvy a definováním metody pro vyhodnocení

a výpočet účinku hodnoceného přípravku.



17. Statistiku/biometriku s podrobným popsáním použitých statistických

metod při hodnocení účinnosti přípravku včetně testovací hypotézy,

stanovených parametrů, hladiny významnosti a statistického modelu.



18. Záznamy s uvedením postupů zaznamenávání, zpracování, zacházení a

uchovávání primárních údajů a dalších vyžadovaných dokumentů.



19. Nežádoucí události s popsáním postupů při sledování zvířat s

dostatečnou frekvencí pro zachycení nežádoucích událostí, uvedením

vhodných opatření při jejich výskytu včetně možného porušení zaslepení

za účelem vhodné léčby, zaznamenáním do dokumentace a oznámením

zadavateli.



20. Dodatky protokolu s uvedením všech standardních operačních postupů

použitých ve studii týkajících se vedení, monitorování a záznamů, s

kopiemi všech formulářů a záznamů použitých ve studii, a zahrnutím

všech relevantních dodatků (informace poskytnuté chovatelem, instrukce

personálu).



21. Změny protokolu studie s poskytnutím instrukcí pro přípravu dodatků

a záznamů odchylek od protokolu.



22. Odkazy s uvedením citací relevantní literatury.



Příloha 12



Soubor informací pro zkoušejícího



V souboru informací pro zkoušejícího se uvedou následující údaje:



1. jméno zadavatele a název hodnoceného léčivého přípravku,



2. chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje,

jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek,

farmakoterapeutická skupina,



3. fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení s uvedením

popisu léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku chemického

(racionálního i strukturního) vzorce a stručného popisu jejich

fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede

léková forma a složení pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání

a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem,



4. neklinické studie týkající se výsledků farmakologických,

toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických

a reziduálních studií, včetně použitých metodik hodnocení a

interpretací nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným

nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a životní prostředí,

porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému

dávkování. Všechny výsledky musí být spolehlivě a obecně platné.

Klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu

přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím. V některých

případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud

představují riziko z hlediska reziduí. S vehikulem použitým v oblasti

farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou,



5. z farmakologických ukazatelů se uvedou základní mechanizmy, kterými

uplatňuje hodnocený léčivý přípravek svoje léčebné účinky, celkové

farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na

možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace

apod. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále

se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorbce, vazby

na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti

při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých

skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových

dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv

potravy) a případně další farmakokinetické údaje,



6. z toxikologických ukazatelů se uvede toxicita jednotlivé dávky,

toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv

toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a

karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv

na člověka a životní prostředí,



7. reziduální studie prokazující v jakém rozsahu a jak dlouho

přetrvávají rezidua hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho metabolity

ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto

zvířete získány. Na jejich základě za účelem předcházení jakémukoliv

riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat,

nebo nesnázím v potravinářském průmyslu se stanoví reálné ochranné

lhůty, které je nutno dodržovat.Souhrnným způsobem se uvede

metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece).Zmíní se

analytické metody pro zjištění reziduí, které mají takovou citlivost,

že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních

limitů reziduí,



8. účinky hodnoceného léčivého přípravku na zvíře formou všech

dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z

používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi. Dále se uvedou

veškeré informace o bezpečnosti a závislosti na výši podané dávky

hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly

získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či

nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech

klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze

očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým

přípravkem nebo s léčivy příbuznými a údaje o výskytu rezistencí

organismů. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při

použití hodnoceného léčivého přípravku,



9. zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi v

zemích, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve

kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny

významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové

formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků),



10. závěrem se celkově zhodnotí neklinické a klinické údaje o

hodnoceném léčivém přípravku získané z různých zdrojů za účelem

poskytnutí zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro

budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných

léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného

léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.



Příloha 13



Soubor informací pro chovatele



V souboru informací pro chovatele se uvede:



1. název léčivého přípravku a zadavatel,



2. účel a cíl klinického hodnocení,



3. rozsah pokusu včetně zahrnutých počtů zvířat, počtů aplikací a

způsobu podání hodnoceného léčivého přípravku a celkové doby trvání

klinického hodnocení,



4. sledované laboratorní a klinické ukazatele včetně frekvence jejich

sledování,



5. ochranná lhůta, je-li vyžadována,



6. povinnosti chovatele před, v průběhu a po ukončení klinického

hodnocení (účast při výběru zvířat, zabezpečení zoohygienických

podmínek, režimu krmení a napájení, sledování zdravotního stavu zvířat,

vedení příslušných záznamů apod.),



7. nezbytnost okamžitého hlášení odchylek zdravotního stavu a jiných

nežádoucích průvodních jevů zkoušejícímu.



Příloha 14



Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivých přípravcích



(vztahuje se na všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)



1. Přípravky neregistrované



a) název, léková forma, síla,



b) úplné složení přípravku,



c) jména a adresy všech výrobců podílejících se na jeho výrobě, příp.

organizace provádějící zaslepení vzorků s uvedením jejich funkce ve

výrobním procesu,



d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu

výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku,



e) údaje o účinné látce (látkách): chemický název a vzorec, jméno a

adresa výrobce, jakostní kriteria v případě nové látky, tj. látky

neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném, průkaz totožnosti a

struktury, kontrolní analytické metody, údaje o stabilitě,

charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro

použití v klinické studii,



f) jakostní kriteria pro přípravek,



g) stručný popis výroby,



h) kontrolní analytické metody, u léčiv podávaných v krmivu i metody

stanovení účinné látky v krmivu,



i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené

podmínky pro uchovávání.



Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva,

přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu

léčivé látky. Konečné specifikace a kompletní údaje o substanci a

přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje. Přihlíží se k tomu,

jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku

známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a

předpokládané trvání studie.



2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže

lékové formě, síle a velikosti balení.



a) název léková forma, síla, velikost balení,



b) název účinné látky (látek),



c) u přípravků registrovaných v České republice jméno, adresa či sídlo

držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku,



d) u přípravků registrovaných v jiných zemích jméno, adresa či sídlo

držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a

registračního čísla.



Příloha 15



Dokumenty dostupné pro klinické hodnocení veterinárních léčivých

přípravků



1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení:



a) schválený „Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů,



b) soubor informací pro zkoušejícího,



c) protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný

zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených

zvířatech,



d) informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další

informace, reklamní materiály),



e) finanční aspekty klinického hodnocení,



f) doklad o pojištění zvířat,



g) podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami,



h) životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a

případných spoluzkoušejících,



i) doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek

(certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí

posouzení jakosti nebo jiná validace),



j) vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením „Pouze pro

použití v klinickém hodnocení“ a „Jen pro zvířata“,



k) instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály,



l) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,



m) atesty dodaných hodnocených přípravků,



n) postupy rozkódování pro zaslepené studie,



o) postup randomizace.



2. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení:



a) dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího,



b) všechny změny protokolu, případě jeho doplňků, záznamů o hodnocených

zvířatech, souhlas chovatele se změnami,



c) ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Veterinárnímu

ústavu,



d) životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a

spoluzkoušejících,



e) dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních

postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti nebo

jiná validace),



f) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,



g) atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků,



h) komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z

jednání, zápisy telefonních hovorů),



i) zdrojové dokumenty,



j) záznamy o hodnocených zvířatech,



k) dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech,



l) záznam o všech zachycených nežádoucích účincích,



m) zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané Veterinárnímu

ústavu,



n) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,



o) postup zařazování zvířat do klinického hodnocení,



p) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě

hodnocení,



q) podpisové vzory,



r) záznamy o činnosti monitora,



s) záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se

uchovávají.



3. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení:



a) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě

hodnocení,



b) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,



c) potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn,



d) identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a

dokumentace o rozkódování,



e) zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo

zadavatelem Veterinárnímu ústavu,



f) doklad o likvidaci nepoužitých přípravků,



g) souhrnná zpráva o klinickém hodnocení.



Příloha 16



Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků



Tato zpráva obsahuje následující údaje:



a) stručný popis dosavadního průběhu hodnocení, změny zkoušejících a

míst hodnocení a počtů zařazených zvířat,



b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých

přípravků, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků

léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených

léčivých přípravcích ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro

hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský

konzum a vlivu na životní prostředí,



c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení,

zásahy do průběhu klinického hodnocení včetně jejich původců,



d) informaci o činnosti monitora,



e) prohlášení o vykonaných auditech.



Příloha 17



Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčivých

přípravků



Tato informace obsahuje následující údaje:



a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a

míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a

celkové zhodnocení průběhu studie,



b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o

účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných

produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které

jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné

zprávy o klinickém hodnocení,



c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy do

průběhu klinického hodnocení včetně uvedení jejich původců,



d) zprávu o činnosti monitora,



e) prohlášení o vykonaných auditech.



Příloha 18



Souhrnná zpráva studie



1. Souhrnná zpráva studie je kompletní a obsáhlý popis studie napsaný

po jejím ukončení. Zahrnuje popis materiálů a metod, prezentaci a

hodnocení výsledků, statistické analýzy a kritické klinické, vědecké a

statistické zhodnocení. Vypracovává se pro jakékoliv studie, ve kterých

jsou zvířata léčena hodnoceným přípravkem a to bez ohledu byla-li

studie dokončena podle plánu.



2. Autorství. Souhrnná zpráva může být vypracována zadavatelem,

zkoušejícím pro zadavatele nebo ve spolupráci obou. Všichni jednotlivci

podílející se na její přípravě by měli být považováni za autory. Pokud

se zkoušející vzdá autorství, měl by poskytnout autorům všechnu nutnou

dokumentaci z místa, kde studii prováděl a podepsaný a datovaný

dokument přiložený ke zprávě popisující poskytovanou dokumentaci a

potvrzující správnost a úplnost dokumentů. Autoři musí zprávu datovat a

podepsat s vědomím, že svými podpisy ručí, že všechny údaje jsou v

souladu s protokolem studie, zásadami správné klinické praxe příp.

dalšími požadavky, že všechna stanoviska jsou přesnou a úplnou

prezentací výsledků studie a jsou plně podložena dokumentací studie.



3. Obsah souhrnné zprávy studie:



4. Název a identifikace studie.



5. Cíle studie.



6. Tituly, jména, kvalifikace a funkce všech účastníků studie.



7. Uvedení místa studie.



8. Klíčové údaje studie.



9. Materiál a metody použité ve studii.



10. Výběr a identifikace zvířat včetně jejich detailní charakteristiky,

anamnézy, prodělané léčby stanovené diagnózy příp. preventivních

opatření a podrobných kriterií pro zařazení a vyloučení zvířat ze

studie s detailními informacemi o všech vyřazených zvířatech.



11. Zacházení se zvířaty a ustájení s podrobným popisem ustájení,

složení krmiva, použitými aditivy a detaily veškeré doprovodné léčby

před, v průběhu a po ukončení aplikace hodnoceného a kontrolního

přípravku a příp. interakcí.



12. Likvidace zvířat s uvedením přehledu jejich likvidace a likvidace

poživatelných produktů.



13. Léčba s uvedením přesného složení hodnoceného přípravku včetně

síly, čistoty a šarže nebo kódu, dávkování, způsobu a frekvence

aplikace příp. speciálních opatření, detailních údajů o kontrolním

přípravku se zdůvodněním jeho výběru, trvání léčby a doby pozorování a

způsobu likvidace zbylých přípravků.



14. Postupy studie uvádějící podrobný popis použitých metod včetně

metod pro stanovení koncentrací v krmivu, vodě, tělních tekutinách a

tkáních (je-li to předmětné).



15. Statistické metody s uvedením jejich podrobného popisu.



16. Výsledky a jejich hodnocení s uvedením podrobného popisu výsledků

studie, příznivých i nepříznivých, včetně příslušných tabulek příp.

grafů a přiměřených závěrů na základě každého individuálního případu

nebo léčené skupiny.



17. Administrativní a ověřovací úkony zahrnující popis postupů

používaných k záznamům, zpracování, zacházení a uchovávání primárních

údajů a jiné dokumentace studie, popis všech odchylek protokolu a jeho

dodatků včetně hodnocení jejich vlivu na výstupy studie, popis

okolností, které mohly ovlivnit kvalitu a integritu údajů, podrobný

popis všech zachycených nežádoucích událostí včetně přijatých opatření

a uvedení umístění všech dokumentů studie.



18. Doplňující informace mohou být zahrnuté do zprávy jako přílohy:

protokol studie, data kontrolních návštěv, certifikace auditů,

doplňující zprávy (analytické, statistické apod.), kopie dokumentace

studie.



19. Dodatky ke zprávě jako opravy, výmazy, jiné úpravy by měly být ve

formě autorského dodatku s jasným vyznačením, které části zprávy se to

týká a signovány a datovány autorem. Drobné chyby (překlepy) mohou být

vyznačeny přímo ve zprávě ve spojení s podpisem nebo parafou autora.



1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna

2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států

týkajících se zavedení správné klinické praxe při provádění klinických

hodnocení humánních léčivých přípravků, ve znění nařízení (ES) č.

1901/2006.



Směrnice Komise 2005/28/ES ze dne 9. dubna 2005, kterou se stanoví

zásady a podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se

hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení

výroby či dovozu takových přípravků.



2) Například vyhláška č. 307/2002 Sb., o radiační ochraně, ve znění

vyhlášky č. 499/2005 Sb.



3) Například zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích a o

změně některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů.



4) § 52 odst. 2 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách

některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech).



5) § 6 odst. 1 písm. c) zákona č. 378/2007 Sb.



6) Zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých

zákonů, ve znění pozdějších předpisů.



7) § 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění

pozdějších předpisů.



Vyhláška č. 385/2006 Sb., o zdravotnické dokumentaci, ve znění

pozdějších předpisů.



Zákon č. 499/2004 Sb., o archivnictví a spisové službě a o změně

některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.



8) Například vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv.



9) § 2 písm. d) zákona č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky

modifikovanými organismy a genetickými produkty.



10) § 5 vyhlášky č. 209/2004 Sb., o bližších podmínkách nakládání s

geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty.



11) § 79 odst. 5 zákona č. 378/2007 Sb.