226/2008 Sb.
VYHLÁŠKA
ze dne 23. června 2008
o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení
léčivých přípravků
Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle §
114 odst. 2 a k provedení § 51 odst. 2 písm. h), § 52 odst. 6, § 53
odst. 1, 8, 12 a 13, § 54 odst. 1, § 55 odst. 7 až 9, § 56 odst. 1
písm. a), § 56 odst. 7, § 57 odst. 2, § 58 odst. 8, § 59 odst. 1, § 60
odst. 2, 4, 5 a 9, § 61 odst. 2 písm. a) a b) bodů 1 a 6, § 61 odst. 2
písm. c) a § 61 odst. 4 písm. e) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o
změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech):
ČÁST PRVNÍ
SPOLEČNÁ USTANOVENÍ
§ 1
Úvodní ustanovení
(1) Tato vyhláška zapracovává příslušné předpisy Evropských
společenství^1) a upravuje pravidla správné klinické praxe a bližší
podmínky klinického hodnocení léčivých přípravků (dále jen „klinické
hodnocení“).
(2) Pro účely této vyhlášky se rozumí
a) zahájením klinického hodnocení humánního léčivého přípravku okamžik,
kdy první subjekt hodnocení podle § 51 odst. 2 písm. g) zákona o
léčivech nebo jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s
účastí v daném klinickém hodnocení v České republice; v akutních
situacích podle § 52 odst. 9 zákona o léčivech se zahájením provádění
klinického hodnocení rozumí okamžik, kdy zkoušející rozhodne v souladu
s protokolem zařadit první subjekt hodnocení do daného klinického
hodnocení a učiní o tom písemný záznam v dokumentaci,
b) zahájením klinického hodnocení veterinárního léčivého přípravku
okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno Veterinárním ústavem,
c) ukončením klinického hodnocení okamžik, kdy ve vztahu k subjektům
hodnocení je proveden v České republice poslední úkon stanovený
protokolem klinického hodnocení; za takový úkon se však nepovažuje
následné sledování subjektu hodnocení; pokud protokol klinického
hodnocení stanoví ukončení klinického hodnocení odlišně, považuje se za
ukončení klinického hodnocení okamžik stanovený protokolem,
d) rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v
mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým byl hodnocený veterinární
léčivý přípravek aplikován,
e) záznamy subjektů hodnocení dokumenty v listinné, obrazové nebo
elektronické podobě určené k zaznamenávání všech informací, které jsou
podle protokolu klinického hodnocení předávány zadavateli o každém
subjektu hodnocení,
f) smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve
smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více
činností nebo funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému
hodnocení,
g) zabezpečováním jakosti všechny plánované a systematické postupy,
které mají zajistit, že klinické hodnocení je prováděno a údaje z
klinického hodnocení jsou získávány, zaznamenávány a hlášeny v souladu
se správnou klinickou praxí a souvisejícími právními předpisy,
h) řízením jakosti postupy a činnosti zajišťující v rámci systému
zabezpečování jakosti splnění požadavků na jakost všech činností
vztahujících se ke klinickému hodnocení,
i) standardními pracovními postupy podrobné písemné metody provádění
jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je
dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,
j) identifikačním kódem subjektu hodnocení jednoznačný identifikátor
přidělený zkoušejícím každému subjektu hodnocení s cílem zabránit
prozrazení totožnosti subjektu hodnocení,
k) zaslepením se při klinickém hodnocení rozumí postup, při kterém
subjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející nebo další osoby podílející
se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení
hodnoceného léčivého přípravku jednotlivým subjektům hodnocení,
l) významnou změnou protokolu klinického hodnocení taková změna, u níž
je pravděpodobné, že ovlivní bezpečnost subjektů hodnocení nebo změní
vědeckou hypotézu daného klinického hodnocení.
(3) Při provádění klinického hodnocení radiofarmak není ustanoveními
této vyhlášky dotčen atomový zákon a právní předpisy vydané k jeho
provedení^2).
§ 2
Obecné zásady správné klinické praxe
Klinické hodnocení se provádí v souladu s protokolem klinického
hodnocení podle přílohy č. 1 této vyhlášky (dále jen „protokol“) a
dodatky protokolu.
ČÁST DRUHÁ
KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
HLAVA PRVNÍ
ETICKÁ KOMISE
Ustavení, složení a činnost etické komise
§ 3
(1) Ustavením etické komise podle § 53 odst. 1 zákona o léčivech se
rozumí písemné jmenování členů etické komise. Etická komise je složena
nejméně z 5 členů odpovídající kvalifikace a se zkušeností posuzovat a
hodnotit předkládané klinické hodnocení z hlediska vědeckého,
lékařského a etického. Před jmenováním členů etické komise si
zdravotnické zařízení nebo Ministerstvo zdravotnictví (dále jen
„osoba“), které etickou komisi ustavuje, vyžádá jejich písemný souhlas
s členstvím v etické komisi a s dodržováním podmínek uvedených v § 53
odst. 2 písm. a) až c) zákona o léčivech.
(2) Při jmenování nových členů etické komise poté, kdy tato komise již
byla ustavena, se postupuje podle odstavce 1 obdobně.
(3) Ústav zveřejňuje seznam etických komisí v České republice s
uvedením zejména kontaktní adresy etické komise, odborného zaměření
jejích členů, data ustavení, popřípadě zániku, a informace, zda jde o
etickou komisi pro multicentrická klinická hodnocení a jaká stanoviska
k navrhovaným klinickým hodnocením byla touto etickou komisí vydána.
(4) Pokud má etická komise vykonávat i činnost etické komise pro
multicentrická hodnocení, požádá o toto určení Ministerstvo
zdravotnictví a současně poskytne Ústavu kopii žádosti spolu s
dokumentací stanovenou pro činnost etické komise zákonem o léčivech a
touto vyhláškou. Ústav ve lhůtě 60 dnů ověří, zda tato etická komise
splňuje stanovené podmínky, a předá své stanovisko Ministerstvu
zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví rozhodne do 30 dnů od
obdržení stanoviska Ústavu, zda etická komise může být určena jako
etická komise pro multicentrická hodnocení. Toto určení Ministerstvo
zdravotnictví oznámí etické komisi, zdravotnickému zařízení, které ji
ustavilo, a Ústavu.
(5) Probíhá-li ve zdravotnickém zařízení klinické hodnocení, ke kterému
byl vydán souhlas etickou komisí ustavenou zdravotnickým zařízením,
vedoucí zdravotnického zařízení vytvoří podmínky k tomu, aby tato
etická komise vykonávala činnost po celou dobu trvání klinického
hodnocení v tomto zdravotnickém zařízení, a pokud dojde ke změnám v
jejím složení, aby byla zajištěna plynulá návaznost její činnosti,
jakož i jejích práv a povinností.
§ 4
(1) Etická komise vydává svá stanoviska na schůzích, jejichž konání
předem ohlásí způsobem, který je popsán v písemných pracovních
postupech etické komise podle odstavce 2. Své stanovisko vyjadřují
pouze ti členové etické komise, kteří se účastní projednávání daného
klinického hodnocení a jsou s ním seznámeni. Stanovisko etické komise
lze přijmout pouze tehdy, je-li etická komise usnášeníschopná. Pro
přijetí stanoviska je potřebné vyjádření nejméně pěti členů etické
komise, mezi nimiž je přítomen člen, který nemá zdravotnické vzdělání
ani odbornou vědeckou kvalifikaci, a člen, který není v pracovním
poměru, obdobném pracovněprávním vztahu nebo v závislém postavení ke
zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení
probíhat, přičemž to musí být dvě rozdílné osoby. Přijímání stanoviska
etické komise se nezúčastní zkoušející.
(2) Etická komise plní své funkce podle písemných pracovních postupů,
které zahrnují zejména
a) určení jejího složení s uvedením jména, případně jmen a příjmení a
kvalifikace členů a zdravotnického zařízení, které ji ustavuje,
b) způsob plánování schůzí, jejich oznámení členům etické komise a
vedení schůzí,
c) posuzování žádostí o souhlas etické komise se zahájením klinického
hodnocení a provádění průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,
d) způsob určení průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,
e) urychlené posuzování a vydávání stanoviska k administrativním změnám
v probíhajícím klinickém hodnocení,
f) vymezení způsobu, jak etická komise přistupuje k hlášením
zkoušejících, informacím získaným dohledem nad klinickým hodnocením
nebo získaným jiným způsobem, a vymezení způsobu, jakým etická komise
písemně sdělí zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení svá stanoviska
ke klinickému hodnocení, důvody pro svá stanoviska a případné postupy
pro přezkoumání stanoviska,
g) vymezení způsobu a lhůt, jak etická komise sděluje údaje požadované
zákonem o léčivech a touto vyhláškou zkoušejícímu nebo zadavateli,
Ústavu a v případě etické komise pro multicentrická hodnocení též
etickým komisím, pokud jsou ustaveny v místech klinického hodnocení,
h) pracovní postupy podle jiných právních předpisů^3), pokud etická
komise vydává svá stanoviska i pro jiné oblasti biomedicínského výzkumu
než pro klinické hodnocení.
(3) Záznamy uchovávané etickou komisí musí být zpřístupněny na požádání
úřadů, které vykonávají státní správu podle § 10 zákona o léčivech, a
zahraničních kontrolních úřadů v oblasti léčiv.
(4) Písemné pracovní postupy, seznam členů etické komise a prohlášení,
že etická komise byla ustavena a pracuje v souladu se správnou
klinickou praxí a souvisejícími právními předpisy, etická komise na
požádání poskytne zkoušejícímu, zadavateli nebo úřadům uvedeným v
odstavci 3.
(5) Zápisy z jednání etické komise obsahují datum, hodinu a místo
jednání, seznam přítomných členů, seznam dalších přizvaných přítomných,
hlavní body diskuse, záznam stanoviska včetně způsobu, jakým bylo
stanovisko přijato, záznam o oznámení možnosti střetu zájmů a podpis
nejméně jednoho člena komise.
(6) V případě zániku etické komise oznamuje osoba, která etickou komisi
ustavila nebo určila, Ústavu, zda činnost zaniklé etické komise přebírá
jiná etická komise, dále sdělí seznam probíhajících klinických
hodnocení, nad kterými zaniklá etická komise vykonávala dohled, a jakým
způsobem je zajištěno uchovávání nebo předání dokumentace zaniklé
etické komise.
§ 5
Udělení stanoviska s prováděním klinického hodnocení
(1) Etická komise vyjádří stanovisko s prováděním klinického hodnocení
na podkladě písemné žádosti a po posouzení předložené dokumentace.
Žádost o vyjádření stanoviska s prováděním klinického hodnocení
předkládá příslušné etické komisi zkoušející nebo zadavatel. Písemnosti
a podklady se etické komisi předkládají v českém jazyce; etická komise
může umožnit předložení písemností a podkladů i v jiném jazyce.
(2) Etické komisi se předkládá
a) protokol a jeho případné dodatky,
b) text informovaného souhlasu a další písemné informace poskytované
subjektům hodnocení,
c) postupy pro nábor subjektů hodnocení, zejména inzerce,
d) soubor informací pro zkoušejícího obsahující dostupné údaje o
bezpečnosti hodnoceného léčivého přípravku,
e) podrobné informace o kompenzacích výdajů a odměnách pro subjekty
hodnocení,
f) životopis zkoušejícího nebo jiné dokumenty potvrzující jeho
kvalifikaci,
g) návrh pojistné smlouvy nebo pojistná smlouva zajišťující pojištění
pro zkoušejícího a zadavatele podle § 52 odst. 3 písm. f) zákona o
léčivech,
h) další dokumenty vyžádané etickou komisí.
(3) Při posuzování kompenzací, pojištění a odměn etická komise posuzuje
vždy, zda
a) kompenzace nebo zajištění odškodnění subjektu hodnocení pro případ
smrti nebo škody vzniklé na zdraví v důsledku jeho účasti v klinickém
hodnocení jsou zajištěny pojistnou smlouvou,
b) pojištění odpovědnosti za škodu pro zkoušejícího a zadavatele je
zajištěno pojistnou smlouvou, popřípadě zda pojištění odpovědnosti
zkoušejícího nebo zadavatele není součástí jejich pracovněprávních
vztahů,
c) kompenzace nepřesahují výdaje vynaložené subjektem hodnocení nebo
zkoušejícím v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení a dále
zda odměna pro zkoušející je předem známa a pevně stanovena a zda
zadavatel předložil společně se žádostí písemné sdělení o výši této
odměny,
d) výše odměny pro subjekty hodnocení odpovídá povaze klinického
hodnocení, a to zejména ve vztahu k těm výzkumným úkonům, z nichž nemá
subjekt hodnocení přímý prospěch.
(4) V případě klinických hodnocení, kdy není před zařazením subjektu
hodnocení do klinického hodnocení možno získat jeho informovaný
souhlas, etická komise posoudí, jakým způsobem a v jakých lhůtách je v
protokolu zajištěno vyžádání informovaného souhlasu zákonného zástupce
subjektu hodnocení nebo subjektu hodnocení samého, a zváží, zda není
účelné podmínit zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým
souhlasem.
(5) Své stanovisko poskytne etická komise zadavateli a Ústavu ve lhůtě
stanovené § 53 odst. 9 a 10 zákona o léčivech.
(6) Jde-li o multicentrické klinické hodnocení, etická komise pro
multicentrická hodnocení předá své stanovisko místním etickým komisím
pro jednotlivá místa klinického hodnocení uvedeným v žádosti,
zadavateli a Ústavu ve lhůtě stanovené § 53 odst. 9 a 10 zákona o
léčivech. Místní etické komise poskytnou své stanovisko rovněž
zadavateli, příslušné etické komisi pro multicentrická hodnocení a
Ústavu v souladu s § 53 odst. 9 a 10 zákona o léčivech.
(7) Stanovisko etické komise obsahuje
a) identifikační údaje o posouzeném klinickém hodnocení, zejména název
klinického hodnocení, uvedení zadavatele a místo hodnocení, číslo
protokolu, případně identifikační číslo evropské databáze EudraCT (dále
jen „evropská databáze“), datum doručení žádosti a seznam míst
provádění klinického hodnocení, ke kterým se etická komise vyjádřila a
nad kterými vykonává dohled,
b) seznam hodnocených dokumentů,
c) výrok a jeho odůvodnění,
d) datum vydání stanoviska a podpis nejméně jednoho člena etické
komise, který je k tomu oprávněn písemným postupem podle § 4 odst. 2,
e) v případech klinických hodnocení, kdy není možno před zařazením
subjektu hodnocení do klinického hodnocení získat jeho informovaný
souhlas, se etická komise výslovně vyjádří, zda souhlasí s postupem
zařazování subjektů hodnocení uvedeným v protokolu, a uvede, zda
podmiňuje zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým
souhlasem; v případě, že zařazení každého jednotlivého subjektu
hodnocení svým souhlasem podmíní, uvede rovněž způsob, jakým zkoušející
tento souhlas vyžádá a jakým způsobem bude etickou komisí příslušné
vyjádření neodkladně poskytnuto,
f) v případě, že stanovisko vydává etická komise pro multicentrická
hodnocení, uvede se tato skutečnost a zároveň se uvede seznam míst
klinického hodnocení, ke kterým se tato komise vyjádřila a nad kterými
vykonává dohled.
§ 6
Změny podmínek klinického hodnocení
(1) Oznamování významných změn protokolu podle § 56 odst. 1 písm. a)
zákona o léčivech se provádí písemně s odůvodněním a návrhem
přepracované příslušné části dokumentace, k níž se taková změna a
dodatek protokolu vztahují. Jde-li o dodatek protokolu administrativní
nebo organizační povahy anebo spočívající ve změně údajů, kterými jsou
například telefon, fax, adresa elektronické pošty, nezbytných pro
zajištění součinnosti etických komisí a Ústavu se zadavatelem,
zadavatel neprodleně informuje Ústav a etické komise, které k danému
klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko. Takový dodatek se
nepovažuje za významnou změnu protokolu.
(2) Při posouzení dodatku protokolu a vydání stanoviska k tomuto
dodatku etická komise postupuje podle § 5 obdobně.
(3) Odvolání souhlasného stanoviska etické komise podle § 53 odst. 13
zákona o léčivech oznamuje etická komise neprodleně písemně
zkoušejícímu, zadavateli a Ústavu. Kromě případů, kdy je ohrožena
bezpečnost subjektů hodnocení, si etická komise předtím, než rozhodne,
vyžádá stanovisko zadavatele, popřípadě zkoušejícího. Etická komise pro
multicentrická hodnocení si předtím, než rozhodne, rovněž vyžádá
stanoviska místních etických komisí v jednotlivých místech klinického
hodnocení.
(4) Odvolání souhlasu etické komise obsahuje
a) identifikační údaje o klinickém hodnocení, zejména jeho název,
uvedení zadavatele a míst klinického hodnocení, pro která je souhlas
odvoláván, číslo protokolu, případně identifikační číslo evropské
databáze,
b) odůvodnění odvolání souhlasu,
c) opatření k ukončení klinického hodnocení, zejména k převodu subjektu
hodnocení na jinou léčbu, byl-li souhlas odvolán z důvodu ohrožení
bezpečnosti subjektů hodnocení a nejsou-li uvedena již v protokolu,
d) datum odvolání souhlasu a podpis nejméně jednoho člena etické
komise, který je k tomu na základě písemného postupu etické komise
oprávněn.
HLAVA DRUHÁ
ZKOUŠEJÍCÍ
§ 7
Základní činnosti zkoušejícího^4)
(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se
správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčivého přípravku, jak
jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro
zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých
zadavatelem.
(2) Zkoušející získá před zařazením každého subjektu hodnocení do
studie písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho
zákonného zástupce; v případech klinických hodnocení, kdy před
zařazením subjektu hodnocení do klinického hodnocení není možno získat
takový souhlas, se postupuje podle § 52 odst. 9 zákona o léčivech a
podle § 5 odst. 4.
(3) Zkoušející, který je v závislém poměru k provozovateli
zdravotnického zařízení^5), získá před zahájením klinického hodnocení
souhlas provozovatele s jeho prováděním.
(4) Zkoušející v rámci správné klinické praxe
a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického
hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a přiměřeně
kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích,
o hodnocených léčivých přípravcích a o svých úkolech v souvislosti s
klinickým hodnocením,
b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů
podstatných pro průběh klinického hodnocení,
c) zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská
péče v případě nežádoucí příhody, včetně klinicky významné odchylky
laboratorních hodnot od hodnot normálních, ke které došlo v souvislosti
s účastí subjektu hodnocení v klinickém hodnocení,
d) zjistí-li nebo je-li informován o souběžně probíhajícím onemocnění
subjektu hodnocení, informuje subjekt hodnocení o této skutečnosti,
e) v případě souhlasu subjektu hodnocení informuje o jeho účasti v
klinickém hodnocení jeho ošetřujícího lékaře,
f) vyvine přiměřené úsilí ke zjištění důvodů pro předčasné odstoupení
subjektu hodnocení z klinického hodnocení, aniž by byla dotčena práva
subjektu hodnocení.
(5) Zkoušející nebo jím pověřená osoba vede záznamy o dodávání
hodnoceného léčivého přípravku na místo provádění klinického hodnocení,
o stavu zásob hodnoceného léčivého přípravku v místě klinického
hodnocení, o užívání každým ze subjektů hodnocení a o vrácení
nevyužívaného hodnoceného léčivého přípravku zadavateli nebo o jiném
způsobu jeho likvidace. Tyto záznamy obsahují datum, množství, šarže,
dobu použitelnosti a kódová čísla přiřazená hodnocenému léčivému
přípravku a subjektům hodnocení. Zkoušející vede záznamy prokazatelně
dokumentující, že subjektům hodnocení byly poskytnuty dávky hodnoceného
léčivého přípravku uvedené v protokolu, a vykazující nakládání se všemi
hodnocenými léčivými přípravky převzatými od zadavatele.
(6) Zkoušející zajistí, aby hodnocený léčivý přípravek byl užíván
výhradně v souladu se schváleným protokolem, dále zajistí informovanost
každého subjektu hodnocení o správném způsobu používání hodnoceného
léčivého přípravku a v intervalech vhodných pro dané klinické hodnocení
kontroluje, zda každý subjekt hodnocení postupuje podle pokynů.
(7) Pokud se v klinickém hodnocení provádí náhodný výběr subjektů
hodnocení, zkoušející zajistí, že identifikační kód bude odtajněn pouze
v souladu s protokolem.
(8) Je-li klinické hodnocení zaslepeno, zkoušející neprodleně informuje
zadavatele o jakémkoliv předčasném odslepení hodnoceného léčivého
přípravku a tuto skutečnost dokumentuje.
§ 8
Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení
(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a informovaného souhlasu
jsou uvedeny v příloze č. 2 této vyhlášky. Při získávání informovaného
souhlasu nesmí být subjekt hodnocení nepatřičně ovlivňován k účasti
nebo pokračování v klinickém hodnocení.
(2) Pro získání informovaného souhlasu s účastí v klinickém hodnocení
zkoušející používá a předává subjektům hodnocení pouze takové
informační materiály, které jsou odsouhlaseny zadavatelem a schváleny
příslušnou etickou komisí nebo Ústavem. Tyto informační materiály se
aktualizují, odsouhlasují a schvalují, kdykoli jsou k dispozici nové
informace podstatné pro subjekty hodnocení.
(3) Zkoušející nebo osoba jím pověřená před získáním informovaného
souhlasu poskytne subjektu hodnocení, popřípadě jeho zákonnému zástupci
příležitost pro zhodnocení informací k rozhodnutí a ke vznesení dotazů
ohledně klinického hodnocení; tyto dotazy se zodpoví.
(4) Zkoušející nebo osoba jím pověřená poskytne subjektu hodnocení nebo
jeho zákonnému zástupci stejnopis podepsaného a datem opatřeného
informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém
hodnocení určených pro subjekty hodnocení, případně včetně veškerých
změn a dodatků. V případě, že informovaný souhlas poskytl kromě
zákonného zástupce též subjekt hodnocení, obdrží kopii tohoto souhlasu
i subjekt hodnocení.
(5) V případě klinického hodnocení na nezletilých osobách
a) zkoušející získá informovaný souhlas podle § 52 odst. 6 písm. a)
zákona o léčivech,
b) zkoušející nebo osoba jím pověřená, která má zkušenosti s prací s
nezletilými osobami, poskytne nezletilé osobě v rozsahu jejích
předpokládaných schopností porozumění pravdivé informace o klinickém
hodnocení, zejména o jeho rizicích a přínosech, o možném nepohodlí a
případných obtížích, jakož i o oprávnění kdykoli od klinického
hodnocení odstoupit,
c) umožňují-li to schopnosti nezletilé osoby, poskytne jí zkoušející
nebo osoba jím pověřená písemné informace o klinickém hodnocení v
rozsahu odpovídajícím jejímu stupni vývoje a respektuje její přání
ohledně účasti v klinickém hodnocení,
d) vykonává etická komise dohled minimálně v půlročních intervalech;
pokud daná etická komise nemá zkušenosti v oblasti dětského lékařství,
zajistí pro vykonávání dohledu spoluúčast odborníka kvalifikovaného v
oblasti dětského lékařství.
§ 9
Záznamy a zprávy
(1) Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde
je klinické hodnocení prováděno, musí být osobám podílejícím se na
klinickém hodnocení k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy
č. 3 této vyhlášky. Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III.
dokumentaci, která je vedena v průběhu a po ukončení klinického
hodnocení. Tyto dokumenty musí být osobám podílejícím se na klinickém
hodnocení k dispozici, pokud v povolení klinického hodnocení není
stanoveno jinak.
(2) Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání
údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy
zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými
dokumenty; případné nesrovnalosti musí být odůvodněny.
(3) Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje
datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením;
změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy
provádí zkoušející, jeho spolupracovníci oprávnění změny nebo opravy
provádět, nebo zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních
postupů zadavatele; taková změna nebo oprava je potvrzena podpisem
osoby, která změnu nebo opravu provedla.
(4) Záznamy související s klinickým hodnocením v místě provádění
klinického hodnocení jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a
pověřeným osobám kontrolních úřadů podle § 4 odst. 3.
(5) Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, osoby uvedené v § 21
odst. 3 nebo § 22 odst. 2, etické komise nebo kontrolních úřadů umožní
přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým
hodnocením.
(6) Zkoušející informuje neprodleně písemnou zprávou zadavatele,
příslušnou etickou komisi a zdravotnické zařízení o jakýchkoliv změnách
významně ovlivňujících vedení klinického hodnocení, popřípadě
zvyšujících riziko subjektů hodnocení.
(7) Dokumentaci klinického hodnocení zkoušející uchovává tak, aby byla
zajištěna ochrana údajů o osobě subjektu hodnocení podle jiného
právního předpisu^6). Po ukončení klinického hodnocení zkoušející
zajistí uchování zdrojových dokumentů v souladu s předpisy
stanovujícími uchovávání zdravotnické dokumentace^7) a v souladu s § 56
odst. 7 zákona o léčivech; identifikační kódy subjektů hodnocení se
uchovávají nejméně po dobu 15 let.
§ 10
Oznamování závažných nežádoucích příhod
(1) Oznámení závažné nežádoucí příhody zadavateli podle § 58 odst. 1
zákona o léčivech obsahuje údaj o místě hodnocení, název nebo jméno
zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci
subjektu hodnocení, popis příhody, název léčivého přípravku
vyvolávajícího závažnou nežádoucí příhodu, včetně podávané dávky a
způsobu podání. Pokud hlášení není provedeno písemně, neprodleně se
potvrdí podrobnou písemnou zprávou. V neprodlených a případných
následných písemných zprávách se subjekty hodnocení identifikují
přednostně identifikačním kódem.
(2) Nežádoucí příhody včetně laboratorních odchylek, které jsou uvedeny
v protokolu jako kritické z hlediska hodnocení bezpečnosti, jsou
hlášeny v souladu s požadavky na hlášení a v časových termínech
upřesněných zadavatelem v protokolu.
§ 11
Přerušení klinického hodnocení a jeho ukončení před provedením všech
úkonů stanovených protokolem
(1) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno před provedením
všech úkonů stanovených protokolem, zkoušející o tom neprodleně
informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování
zdravotního stavu.
(2) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno za podmínek
uvedených v odstavci 1
a) zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom
neprodleně informuje Ústav, zadavatele a etickou komisi, popřípadě
etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly;
zadavateli a etické komisi nebo etickým komisím, které se k danému
klinickému hodnocení vyjadřovaly, poskytne podrobné písemné vysvětlení,
b) zadavatelem nebo Ústavem, zkoušející o tom neprodleně informuje
etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému
hodnocení vyjadřovaly, které poskytne podrobné písemné vysvětlení.
(3) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno v
důsledku trvalého nebo dočasného odvolání souhlasu etické komise,
zkoušející o tom neprodleně informuje zdravotnické zařízení.
HLAVA TŘETÍ
ZADAVATEL
§ 12
Základní činnosti zadavatele
(1) Zadavatel zajišťuje zavedení a udržování systémů zabezpečování a
řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních
postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním
souvisejících laboratorních zkoušek a zacházení s údaji, bude prováděno
a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a
hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a
jinými právními předpisy^8), aby byla zajištěna jejich věrohodnost a
správnost. V případě, že se provádění klinického hodnocení účastní
smluvní výzkumná organizace nebo jiný subjekt, mají tito zaveden systém
zabezpečování a řízení jakosti obdobně jako zadavatel.
(2) Zadavatel určí zkoušejícího s přihlédnutím k jeho kvalifikaci,
povaze klinického hodnocení a vybavení zdravotnického zařízení, ve
kterém má být klinické hodnocení provedeno. Zadavatel dohodne se
zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími
se na klinickém hodnocení písemnou smlouvou, která může být i přílohou
protokolu, podmínky provádění klinického hodnocení, včetně jeho
financování a náhrady výdajů na léčení v případě poškození zdraví
subjektu hodnocení v souvislosti s jeho účastí na hodnocení,
odpovědnost za jednání s etickou komisí nebo Ústavem, uchovávání
dokumentace a podávání zpráv a informací. Před uzavřením smlouvy o
provedení klinického hodnocení poskytne zadavatel zkoušejícímu nebo
zdravotnickému zařízení protokol a aktualizovaný soubor informací pro
zkoušejícího k seznámení se s těmito dokumenty a dalšími poskytnutými
informacemi.
(3) Zadavatel zajistí, aby zkoušející
a) prováděl klinické hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí,
příslušnými právními předpisy, podle protokolu odsouhlaseného
zadavatelem a v souladu se stanoviskem etické komise,
b) dodržoval postupy pro zaznamenávání a hlášení údajů.
(4) Zadavatel dále zajistí, aby zkoušející zabezpečil, že
a) základní dokumenty týkající se klinického hodnocení budou
uchovávány, dokud zadavatel neoznámí zkoušejícímu nebo zdravotnickému
zařízení, že již nejsou potřebné,
b) bude umožněn přístup do zdravotnických zařízení provádějících
klinické hodnocení, ke zdrojovým dokumentům a ke zprávám pro účely
monitorování, auditů, inspekcí Ústavu nebo zahraničních kontrolních
úřadů.
(5) Zadavatel dále zajišťuje písemnou smlouvou jednoznačné vymezení
povinností, funkcí a činností, které přenáší na smluvní výzkumnou
organizaci, jestliže se taková organizace účastní provádění klinického
hodnocení; odpovědnost za správnost a úplnost získaných údajů
zadavatele však zůstává nedotčena.
(6) Před zahájením klinického hodnocení zadavatel vymezí, ustanoví a
rozdělí všechny povinnosti a funkce vztahující se ke klinickému
hodnocení a zajišťuje, aby se na veškerých činnostech souvisejících s
přípravou, prováděním, vyhodnocováním, monitorováním a audity
klinického hodnocení podílely pouze dostatečně kvalifikované a zkušené
osoby, aby tyto osoby byly poučeny o svých právech, povinnostech a
popřípadě funkcích a aby jejich kvalifikace byla dokumentována.
(7) Zadavatel ustanoví pro subjekty hodnocení nebo jejich zákonné
zástupce náležitě kvalifikovaného a snadno dostupného lékaře pro
poskytování konsultací o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v
souvislosti s klinickým hodnocením.
(8) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání
hodnoceného léčivého přípravku musí být podloženy dostatečnými údaji o
bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií, popřípadě klinických
hodnocení.
(9) Zjistí-li zadavatel porušení protokolu studie, standardních
pracovních postupů, zásad správné klinické praxe, právních předpisů
nebo požadavků Ústavu zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími
osobami podílejícími se na klinickém hodnocení, provede neprodleně
opatření za účelem zajištění odstranění nedostatků. Jestliže
monitorování nebo audit odhalily závažné nebo trvalé porušení podle
předchozí věty na straně zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení,
ukončí zadavatel účast zkoušejícího v klinickém hodnocení nebo ukončí
klinické hodnocení v tomto místě.
(10) Jestliže zadavatel je zároveň zkoušejícím, vztahují se na něj i
ustanovení platná pro zkoušejícího, s výjimkou odstavce 4.
(11) V případě klinického hodnocení, které probíhá na více místech,
zadavatel zajišťuje, že
a) před zahájením klinického hodnocení jsou dokumentovány odpovědnosti
koordinujícího zkoušejícího, pokud je určen, a ostatních zúčastněných
zkoušejících,
b) všichni zkoušející získají pokyny pro dodržování protokolu,
jednotného souboru standardů pro posuzování klinických a laboratorních
výsledků a pro vyplňování záznamů subjektů hodnocení,
c) je umožněna komunikace mezi zkoušejícími,
d) zkoušející jsou informováni o závažných neočekávaných nežádoucích
účincích hodnocených léčivých přípravků, které se vyskytly v ostatních
místech klinického hodnocení,
e) v případě změny klinického hodnocení nebo doplnění žádosti na
základě nesouhlasného stanoviska etické komise pro multicentrická
hodnocení k tomuto hodnocení, předloží novou žádost stejné etické
komisi pro multicentrická hodnocení.
(12) Zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl
písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní
dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a
inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením.
§ 13
Žádost o povolení a ohlášení klinického hodnocení Ústavu
(1) Žádost o povolení klinického hodnocení nebo ohlášení klinického
hodnocení podle § 55 odst. 2 zákona o léčivech podává zadavatel Ústavu.
V případě, že žádost nebo ohlášení podává jiná osoba než zadavatel,
předkládá se s žádostí nebo ohlášením pověření zadavatele pro tuto
osobu. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s
průběžně očíslovanými stránkami, opatřené uvedením obsahu. K žádosti se
přiloží doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti nebo
ohlášení.
(2) S žádostí o povolení klinického hodnocení nebo ohlášením klinického
hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:
a) výčet předkládané dokumentace,
b) protokol a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze
č. 1 této vyhlášky,
c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru
informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 4
této vyhlášky, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,
d) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonného
zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,
e) písemné informace určené subjektům hodnocení včetně poučení subjektu
hodnocení nebo jeho zákonného zástupce v českém jazyce,
f) formuláře záznamů subjektů hodnocení,
g) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou
etickou komisí nebo zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné
stanovisko,
h) farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích podle přílohy
č. 5 této vyhlášky,
i) v případě multicentrického klinického hodnocení informaci o tom,
které etické komisi pro multicentrická hodnocení byla předložena žádost
o stanovisko,
j) souhrn o studii v českém jazyce.
Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro
registraci nebo vývoj léčivého přípravku a na nichž se nepodílí výrobci
léčivých přípravků ani osoby s nimi obchodně propojené, mohou být po
projednání s Ústavem rozsah takové dokumentace i její vedení a
uchovávání upraveny přiměřeně povaze daného klinického hodnocení,
například pokud jde o dokumentaci podle písmene h).
(3) Jde-li o klinické hodnocení podléhající povolení a hodnoceným
léčivým přípravkem je geneticky modifikovaný organismus^9), předkládá
se spolu s žádostí, popřípadě před vydáním povolení, doklad o zapsání
geneticky modifikovaného organismu do Seznamu geneticky modifikovaných
organismů a produktů schválených pro uvádění do oběhu v České republice
podle zákona o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a
genetickými produkty. Spolu s žádostí se předkládá hodnocení rizika
podle jiného právního předpisu^10).
(4) Na základě vyžádání Ústavu předloží zadavatel další podklady
potřebné k posouzení daného klinického hodnocení, například informace
požadované Státním úřadem pro jadernou bezpečnost v případě klinických
hodnocení s radiofarmaky. Ústav může jednotlivé části požadované
dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé
typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné
podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.
§ 14
Vedení klinického hodnocení, sběr údajů a uchovávání záznamů
(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje
postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčivého přípravku,
popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků
činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického
hodnocení nebo jeho ukončení.
(2) Při použití elektronického nebo dálkového systému vedení údajů o
klinickém hodnocení zadavatel
a) zajistí a doloží, že tyto elektronické systémy splňují jím stanovená
kritéria na úplnost, přesnost, spolehlivost a jsou vhodné pro daný
účel,
b) udržuje standardní pracovní postupy pro používání těchto systémů,
c) zajišťuje, že navržené systémy dovolují změny údajů takovým
způsobem, že jsou dokumentovány a vložené údaje nejsou vymazány,
d) udržuje bezpečnostní systém zabraňující neoprávněnému přístupu k
údajům,
e) vede seznam osob, které jsou oprávněny provádět změny údajů,
f) zajišťuje odpovídajícím způsobem zálohování údajů,
g) zajišťuje zaslepení údajů, jestliže je klinické hodnocení zaslepeno,
a to po dobu trvání zaslepení klinického hodnocení.
(3) Pokud jsou údaje nebo pozorování získané v průběhu klinického
hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních
údajů a pozorování se zpracovanými daty.
(4) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení
umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů
hodnocení.
(5) Zadavatel zajistí před zahájením a v průběhu klinického hodnocení
vypracování a vedení dokumentace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.
Každou změnu ve vlastnictví údajů získaných z klinického hodnocení a
případné přerušení klinického vývoje hodnoceného léčivého přípravku
oznámí zadavatel Ústavu.
(6) Zadavatel uchovává po ukončení klinického hodnocení dokumenty
uvedené v příloze č. 3 této vyhlášky.
(7) Zadavatel vypracuje písemné postupy zajišťující, aby změny učiněné
zástupci zadavatele v záznamech subjektů hodnocení byly nezbytné,
dokumentované a odsouhlasené zkoušejícím. V případě uskutečnění
takových změn zástupce zadavatele poskytne zkoušejícímu záznam o
změnách a opravách.
(8) Jde-li o klinické hodnocení, kdy je zadavatelem zkoušející,
zdravotnické zařízení, vysoká škola nebo stát prostřednictvím své
organizační složky a na kterém se nepodílí výrobce léčivých přípravků
ani osoba s ním obchodně propojená a pokud tak bylo dohodnuto mezi
zadavatelem a Ústavem, zajišťuje vkládání údajů o podezření na závažné
neočekávané nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku do evropské
databáze Ústav.
§ 15
Informace o průběhu klinického hodnocení
(1) Po zahájení klinického hodnocení zadavatel nejpozději do 60 dnů
informuje písemně Ústav a etickou komisi pro multicentrická hodnocení,
pokud taková komise k danému klinickému hodnocení vyjádřila své
stanovisko, o datu a místě, kde bylo klinické hodnocení zahájeno v
České republice.
(2) O zahájení klinického hodnocení v daném místě informuje zkoušející
místní etickou komisi, která k tomuto klinickému hodnocení vydala
stanovisko a nad tímto hodnocením vykonává dohled.
(3) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v
příloze č. 6 této vyhlášky.
(4) Roční zpráva o bezpečnosti podle § 58 odst. 8 zákona o léčivech
obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 této vyhlášky. Zadavatel
předkládá zprávu každoročně do 60 dnů od uzavření sběru údajů.
§ 16
Ohlášení změny podmínek klinického hodnocení
(1) Za významné změny podmínek klinického hodnocení, které se ohlašují
Ústavu a etickým komisím, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily
své stanovisko, se považují dodatky protokolu spočívající v podstatných
změnách dokumentace, například změny plánovaného počtu subjektů
hodnocení, dávkování a délky podávání hodnocených léčivých přípravků,
změny vstupních a výstupních podmínek, vyhodnocovaných parametrů nebo
postupů odběru vzorků a změny hodnocených léčivých přípravků
ovlivňující jejich kvalitu, například změny složení, výrobního postupu,
specifikací skladovacích podmínek a doby použitelnosti. K ohlášení
změny podmínek klinického hodnocení se přiloží doklad o provedení
náhrady výdajů posouzení žádosti.
(2) Závažné změny podmínek klinického hodnocení, které mění charakter
klinického hodnocení, například změny cílů klinického hodnocení,
podstatné změny kritérií výběru subjektů hodnocení a podstatné změny
hodnocených léčivých přípravků, se považují za nové klinické hodnocení.
§ 17
Ostatní informace o hodnoceném léčivém přípravku a klinickém hodnocení
Zadavatel v průběhu klinického hodnocení neprodleně písemně informuje
Ústav a etické komise, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily
své stanovisko, o
a) změně svého sídla nebo adresy,
b) nových poznatcích o hodnoceném léčivému přípravku,
c) opatřeních úřadů cizích států nebo etických komisí, která se
vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost
subjektů hodnocení,
d) přerušení klinického hodnocení nebo jeho předčasném ukončení v České
republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů;
tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 8 této vyhlášky,
e) zastavení vývoje léčivého přípravku.
§ 18
Informace o ukončení klinického hodnocení a souhrnná zpráva
(1) Informace o ukončení klinického hodnocení v České republice podle §
56 odst. 5 zákona o léčivech obsahuje údaje uvedené v příloze č. 8 této
vyhlášky.
(2) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně
vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického
hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti
uvedené v příloze č. 9 této vyhlášky.
§ 19
Hodnocené léčivé přípravky a jejich označování
(1) Zadavatel zajišťuje, že
a) hodnocené léčivé přípravky jsou charakterizovány přiměřeně stupni
jejich vývoje,
b) pro hodnocené léčivé přípravky jsou stanoveny vhodná doba, teplota a
další podmínky uchovávání a v případě potřeby určeny i postupy pro
přípravu nebo úpravu hodnocených léčivých přípravků před podáním
subjektům hodnocení a pomůcky pro jejich aplikaci a že hodnocené léčivé
přípravky jsou stabilní po celou dobu jejich používání,
c) hodnocené léčivé přípravky jsou baleny, distribuovány a uchovávány v
souladu se správnou distribuční praxí tak, aby byly prokazatelně
chráněny před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,
d) hodnocené léčivé přípravky jsou připravovány, upravovány,
kontrolovány, uchovávány a vydávány v souladu se správnou lékárenskou
praxí, osoby, které zajišťují uvedené činnosti musí splňovat odborné
předpoklady^11),
e) hodnocené léčivé přípravky jsou řádně označeny podle odstavce 2 a
případně kódovány; v případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel
zajišťuje, že hodnocené léčivé přípravky jsou kódovány způsobem
umožňujícím zaslepení a že systém kódování umožňuje rychlou
identifikaci hodnoceného léčivého přípravku v případě, že to vyžaduje
zdravotní stav subjektu hodnocení; každé porušení zaslepení musí být
zjistitelné,
f) jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro
registraci nebo vývoj léčivého přípravku a na nichž se nepodílí výrobci
léčivých přípravků ani osoby s nimi obchodně propojené, rozsah
označování hodnocených léčivých přípravků lze po projednání s Ústavem
upravit přiměřeně povaze daného klinického hodnocení.
(2) Označení vnějšího i vnitřního obalu hodnoceného léčivého přípravku
uvádí
a) název zadavatele, smluvního výzkumného pracoviště nebo zkoušejícího,
b) lékovou formu, cestu podání, množství dávek, v případě otevřeného
klinického hodnocení i název a sílu léčivého přípravku,
c) číslo šarže nebo kód pro identifikaci obsahu,
d) referenční kód klinického hodnocení umožňující identifikaci
klinického hodnocení, místa klinického hodnocení, zkoušejícího a
zadavatele, pokud není uvedeno jinde,
e) identifikační číslo subjektu hodnocení, popřípadě číslo léčby a
případně číslo návštěvy,
f) jméno zkoušejícího, pokud není zahrnuto v označení podle písmene a)
nebo d), pokyny pro užívání, s tím, že lze odkázat na příbalovou
informaci nebo na jiný vysvětlující dokument určený pro subjekt
hodnocení nebo pro osobu podávající hodnocený léčivý přípravek,
g) text „Pouze pro účely klinického hodnocení“ nebo jiná obdobná
formulace,
h) podmínky uchovávání,
i) doba použitelnosti (spotřebujte do, datum ukončení použitelnosti,
případně datum přezkoušení), a to ve formátu měsíc a rok, uvedená
způsobem, který vylučuje jakoukoli nejednoznačnost,
j) text „Uchovávejte mimo dosah dětí“ s výjimkou hodnocených léčivých
přípravků používaných v takovém klinickém hodnocení, kde subjektům
hodnocení je podáván hodnocený léčivý přípravek pod dohledem
zkoušejícího.
V odůvodněných případech s cílem zajistit bezpečné používání
hodnoceného léčivého přípravku subjektem hodnocení se na vnitřním obalu
uvádějí alespoň údaje umožňující jednoznačnou identifikaci obsahu
balení.
(3) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal
hodnoceného léčivého přípravku označí dalším štítkem, na kterém se
uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži. Toto
označení provádí osoba určená zadavatelem v souladu se standardním
pracovním postupem zadavatele.
(4) Pokud jsou v průběhu klinického vývoje hodnoceného léčivého
přípravku provedeny významné změny lékové formy, zajistí zadavatel před
použitím nové lékové formy v klinickém hodnocení údaje o nové lékové
formě potřebné k posouzení, zda a do jaké míry provedené změny ovlivní
farmakokinetický profil hodnoceného léčivého přípravku.
(5) Zadavatel neposkytne zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení
hodnocený léčivý přípravek, dokud neobdržel všechny dokumenty potřebné
v daném místě pro zahájení klinického hodnocení, především souhlasné
stanovisko etické komise a povolení Ústavu k provádění klinického
hodnocení.
(6) Zadavatel zajišťuje
a) vedení záznamů dokládajících přepravu, příjem, uchovávání, vracení a
likvidaci hodnocených léčivých přípravků,
b) vytvoření a uplatnění systému stahování hodnocených léčivých
přípravků a dokumentování stahování, zejména stažení závadného
hodnoceného léčivého přípravku, vrácení hodnocených léčivých přípravků
po ukončení klinického hodnocení a vrácení hodnocených léčivých
přípravků s ukončenou dobou použitelnosti,
c) vytvoření a uplatnění systému zacházení s nepoužitými hodnocenými
léčivými přípravky, včetně dokumentování tohoto zacházení.
(7) Zadavatel zajistí dostatečné množství hodnoceného léčivého
přípravku pro přezkoušení specifikací v případě potřeby a uchovávání
záznamů o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží;
zadavatel zajistí uchovávání vzorků hodnoceného léčivého přípravku do
vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení, pokud to umožňuje
jejich stabilita.
§ 20
Změna zadavatele
Žádost o změnu zadavatele obsahuje kromě náležitostí vyžadovaných
zákonem následující údaje a dokumentaci:
a) identifikaci klinického hodnocení, kterého se změna týká,
b) jméno, popřípadě jména, příjmení a adresu místa pobytu, popřípadě
adresu bydliště mimo území České republiky, dosavadního zadavatele,
jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo,
jde-li o právnickou osobu, a jméno, popřípadě jména, příjmení a adresu
místa pobytu, popřípadě adresu bydliště mimo území České republiky,
osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, jde-li o fyzickou osobu,
nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou
osobu, a návrh data, ke kterému se má změna uskutečnit,
c) prohlášení zadavatele a osoby, na kterou má být rozhodnutí
převedeno, a to s úředně ověřenými podpisy, že úplná a aktualizovaná
dokumentace týkající se klinického hodnocení nebo kopie této
dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být
rozhodnutí převedeno, s tím, že tato dokumentace odpovídá dokumentaci
předložené Ústavu v rámci žádosti o povolení nebo ohlášení klinického
hodnocení, včetně aktualizované dokumentace předložené Ústavu ke dni
provedení změny,
d) plán zajištění informovanosti o změně zadavatele v rámci daného
klinického hodnocení, zahrnující například dodatek k protokolu,
informace zkoušejícím, informace subjektůmhodnocení a označení
hodnocených léčivých přípravků zohledňující danou změnu.
HLAVA ČTVRTÁ
MONITOROVÁNÍ A AUDIT KLINICKÉHO HODNOCENÍ
§ 21
Monitorování klinického hodnocení
(1) Dohled nad klinickým hodnocením zajišťuje zadavatel monitorováním
klinického hodnocení, kterým ověřuje především, že
a) práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny,
b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě
zdrojových dokumentů,
c) klinické hodnocení probíhá v souladu s poslední schválenou verzí
protokolu a jeho případnými dodatky, správnou klinickou praxí a
souvisejícími právními předpisy.
(2) Rozsah a způsob monitorování zadavatel určí s ohledem na cíl, účel,
uspořádání, složitost, zaslepení, rozsah a cílové parametry daného
klinického hodnocení. Monitorování se zpravidla provádí před zahájením,
v průběhu a po ukončení klinického hodnocení.
(3) Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v
místě klinického hodnocení před jeho zahájením, v jeho průběhu a při
jeho ukončení (dále jen „monitoři“) a zajišťují součinnost zadavatele
se zkoušejícími. Tyto osoby
a) mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování
klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,
b) jsou seznámeny s hodnocenými léčivými přípravky, protokolem,
písemným informovaným souhlasem a dalšími písemnými informacemi
poskytovanými subjektům hodnocení, standardními pracovními postupy
zadavatele, správnou klinickou praxí a právními předpisy vztahujícími
se ke klinickému hodnocení.
(4) Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle
přílohy č. 10 této vyhlášky.
§ 22
Audit
(1) Za audit se považuje systematické a na zadavateli nezávislé
posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení,
jež má určit, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému
hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje
podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné
klinické praxe a souvisejících právních předpisů.
(2) Zadavatel určí k provádění auditu osoby, které jsou nezávislé na
prováděném klinickém hodnocení, nezajišťují jeho monitorování ani
kontrolu zabezpečování jakosti (dále jen „auditoři“); auditoři mají
náležitou kvalifikaci a znalosti potřebné k provádění auditů klinického
hodnocení a jejich kvalifikace je dokumentována.
(3) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, jím
vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení
auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.
(4) Plán auditů a zvolené postupy se přizpůsobují povaze klinického
hodnocení, především s ohledem na údaje předkládané kontrolním úřadům,
počtu subjektů hodnocení, typu a složitosti klinického hodnocení, míře
rizika pro subjekty hodnocení a případně i nedostatkům při dodržování
zásad správné klinické praxe nebo právních předpisů zjištěným v
dosavadním průběhu klinického hodnocení.
(5) Pozorování a nálezy auditorů se dokumentují a tyto záznamy se
uchovávají v souladu s přílohou č. 3 této vyhlášky.
(6) Při zjištění nedostatků v činnosti zkoušejícího, zdravotnického
zařízení nebo zadavatele s ohledem na dodržování protokolu,
standardních postupů, správné klinické praxe a souvisejících právních
předpisů auditem provede zadavatel neprodleně nápravná opatření.
(7) Jestliže nedostatky podle odstavce 6 jsou závažné nebo trvalé,
zadavatel ukončí účast zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení v
klinickém hodnocení a informuje neprodleně o této skutečnosti etickou
komisi a Ústav. Stejným způsobem zadavatel postupuje, byly-li takové
nedostatky zjištěny monitorováním klinického hodnocení podle § 21.
ČÁST TŘETÍ
KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
§ 23
Zkoušející
Základní činnosti zkoušejícího jsou:
a) před zahájením klinického hodnocení předložit zadavateli
aktualizovaný profesní životopis, případně dále prohlášení o střetu
zájmů, prohlášení o důvěrném zacházení s informacemi a jiné osobní
údaje, které jsou nutné k tomu, aby klinické hodnocení proběhlo v
souladu s jeho protokolem,
b) zajistit, že klinické hodnocení bude vedeno v souladu s protokolem a
bude se řídit zásadami správné klinické praxe,
c) uchovávat v dokumentaci klinického hodnocení podepsané a datované
kopie protokolu klinického hodnocení včetně všech dodatků; každý
dodatek protokolu připravený zadavatelem nebo zkoušejícím musí být jimi
podepsán s uvedením data a musí přesně uvádět, co bylo změněno včetně
zdůvodnění,
d) upozornit ihned zadavatele na jakékoliv odchylky od protokolu
klinického hodnocení,
e) zajistit dostatečně kvalifikovaný personál, včetně činností
prováděných podle dílčích smluv, pro řádné vedení klinického hodnocení
a informovat odpovídajícím způsobem personál pracující na klinickém
hodnocení nebo pečující o zvířata a poskytovat mu příslušné materiály a
informace obdržené od zadavatele,
f) zajistit během klinického hodnocení používání odpovídajících a dobře
udržovaných zařízení a přístrojů a dodržování standardních operačních
postupů,
g) zajistit informovaný souhlas od každého chovatele zvířat před jejich
zařazením do klinického hodnocení, a to na základě odpovídající
informace týkající se účasti v klinickém hodnocení,
h) dohlížet na ustájení, krmení a péči o zvířata v místě klinického
hodnocení a informovat chovatele o zvířatech ustájených mimo jejich
trvalé ustájení,
i) dokumentovat všechny zákroky a postupy, zdravotní změny zvířat a
významné změny životního prostředí,
j) zabezpečit požadavky protokolu na používání poživatelných produktů
získaných ze zvířat produkujících potraviny, kterým byly podány
hodnocené nebo kontrolní veterinární léčivé přípravky, a dodržovat
stanovená opatření pro likvidaci hodnocených zvířat,
k) informovat bezodkladně zadavatele o nežádoucích účincích,
l) zabezpečit, aby jakékoliv zaslepení bylo porušeno pouze v souladu s
protokolem a se souhlasem zadavatele,
m) zajistit příjem, skladování, distribuci a jakoukoliv další
manipulaci s hodnoceným a kontrolním veterinárním léčivým přípravkem a
vést příslušnou evidenci včetně zbylých zásob,
n) zajistit podávání hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých
přípravků zvířatůmpouze v souladu s protokolem klinického hodnocení,
o) porovnat po ukončení klinického hodnocení záznamy o příjmu, použití
a zbytcích hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých přípravků a
vysvětlit případné rozdíly,
p) zajistit při přerušení nebo ukončení klinického hodnocení příslušnou
dokumentaci o bezpečné likvidaci hodnoceného a kontrolního
veterinárního léčivého přípravku včetně zbytků jimi medikovaných krmiv,
q
) dokumentovat nepředvídané události, které mohou ovlivnit průběh
klinického hodnocení, a přijatá opatření,
r) uchovávat kompletní záznamy všech návštěv, dopisů a jiných kontaktů
se zadavatelem, zástupci zainteresovaných autorit i jiných osob
vztahujících se k uspořádání, vedení a dokumentaci klinického
hodnocení,
s) bezpečně skladovat, chránit před poškozením nebo zničením veškerou
dokumentaci klinického hodnocení včetně jejích kopií, a to po dobu
stanovenou § 61 odst. 4 písm. e) zákona o léčivech,
t) poskytnout zadavateli na jeho žádost podepsanou dokumentaci
klinického hodnocení nebo její ověřenou kopii s tím, že jednu kopii si
ponechá, a případně se zúčastnit vypracování souhrnné zprávy,
u) umožnit monitorování a audity kontrolující kvalitu klinického
hodnocení a Veterinárnímu ústavu provádění inspekcí zařízení
používaných zkoušejícím a veškeré dokumentace včetně poskytnutí
vyžádaných kopií za účelem ověření dodržování protokolu klinického
hodnocení.
§ 24
Zadavatel
(1) Základní činnosti zadavatele jsou
a) zajistit vědecky zdůvodněné informace o účinnosti a bezpečnosti
hodnoceného veterinárního léčivého přípravku, na základě kterých lze
určit jednoznačný závěr, že neexistují žádné důvody, pro které by
nebylo možné klinické hodnocení provést,
b) vybrat zkoušejícího, zaručit jeho kvalifikaci, zabezpečit jeho
dostupnost po celou dobu trvání klinického hodnocení a ověřit jeho
souhlas s převzetím zodpovědnosti za klinické hodnocení v souladu s
protokolem a zásadami správné klinické praxe,
c) jmenovat kvalifikovaného monitora,
d) sjednávat v nutných případech přípravu standardních operačních
postupů použitých v rámci klinického hodnocení,
e) připravit po konzultaci se zkoušejícím protokol klinického hodnocení
ve shodě se zásadami správné klinické praxe a podepsat ho spolu se
zkoušejícím; spolu se zkoušejícím dále odsouhlasit a podepsat veškeré
dodatky k protokolu,
f) zajistit u multicentrického klinického hodnocení, že všichni
zkoušející provádějí toto hodnocení v souladu s protokolem na základě
jednotného systému zaznamenávání údajů a jednotné instrukce o
stanovených postupech,
g) informovat zkoušejícího o patřičných chemických, farmaceutických,
toxikologických, bezpečnostních a jiných významných informacích, které
se stanou dostupnými během klinického hodnocení, a zajistit, že o nich
bude informován i Veterinární ústav,
h) zaznamenat všechny zjištěné nežádoucí účinky,
i) zajistit správnou likvidaci všech zvířat zařazených do klinického
hodnocení a všech od nich získaných poživatelných produktů v souladu se
stanovenými požadavky,
j) připravit a uchovat záznamy o zásilkách hodnoceného a kontrolního
veterinárního léčivého přípravku; v případě přerušení nebo ukončení
klinického hodnocení zajistit správnou likvidaci všech jejich zásob
včetně jimi medikovaných krmiv,
k) uchovávat dokumentaci klinického hodnocení, chránit ji před
poškozením nebo zničením po dobu stanovenou zákonem o léčivech,
l) zajistit kvalitu a integritu údajů z klinického hodnocení
prostřednictvím auditu.
(2) Zadavatel může, je-li to účelné, pověřit formou písemné smlouvy
kvalifikované smluvní organizace zajištěním vybraných nebo všech jeho
činností, které souvisí s klinickým hodnocením.
§ 25
Monitor
Základní činnosti monitora jsou
a) poskytovat stanovisko pro zadavatele ve věci stanovení zkoušejícího,
b) poskytnout zkoušejícímu potřebné informace týkající se klinického
hodnocení, a to formou osobní či telefonické konzultace, případně jinou
formou, na které se dohodne monitor se zkoušejícím, a to vždy, když si
to vyžádají okolnosti klinického hodnocení,
c) přesvědčit se, že zkoušející a personál mají dostatečný časový
prostor k provedení klinického hodnocení, zajistit, že místo klinického
hodnocení bude odpovídajícím způsobem vybaveno prostorově, zařízením,
přístroji i personálně a že po dobu jeho trvání bude dostupný potřebný
počet zvířat,
d) ověřit, že personál pracující na klinickém hodnocení bude informován
o všech významných skutečnostech týkajících se klinického hodnocení,
e) zajistit, aby zkoušející porozuměl požadavkům klinického hodnocení a
přijal odpovědnost za jeho provedení,
f) pracovat v souladu s požadavky zadavatele, dostatečně často
navštívit zkoušejícího, a to před, v průběhu a po ukončení klinického
hodnocení, za účelem dodržení protokolu a správné klinické praxe,
g) zajistit, aby byl zajištěn informovaný souhlas chovatele
před přijetím zvířat do klinického hodnocení,
h) zaručit, že všechny údaje jsou přesně, správně a úplně zaznamenány a
nečitelná, chybějící nebo opravená dokumentace je plně vysvětlena,
i) ověřit, že skladování, vydávání a evidence zásob hodnoceného a
kontrolního veterinárního léčivého přípravku jsou bezpečné a vhodné a
nepoužitý hodnocený a kontrolní veterinární léčivý přípravek je vrácen
zadavateli nebo vhodně zlikvidován,
j) prověřit prvotní záznamy a jinou dokumentaci klinického hodnocení
nezbytnou pro dodržení protokolu studie a prověřit, zda informace
uchovávané zkoušejícím jsou úplné a přesné,
k) připravit a udržovat úplné záznamy všech návštěv, dopisů a jiných
kontaktů se zkoušejícím, zadavatelem a zástupci všech dalších
zúčastněných organizací s dostatečnými detaily pro úkony, které mohou
být provedeny zkoušejícím a zadavatelem,
l) potvrdit dodržování zásad správné klinické praxe zkoušejícím
prostřednictvím podepsaných a datovaných zpráv o kontaktech,
proběhnuvších návštěvách a doložených činnostech během provádění
klinického hodnocení; na konci klinického hodnocení je předložit
zadavateli.
§ 26
Audit
(1) Zadavatel určí k provádění auditu auditory (§ 22 odst. 2), kteří
mají náležitou kvalifikaci a znalosti k provedení auditu klinického
hodnocení. Kvalifikace auditorů je dokumentována.
(2) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných,
zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob
jeho provedení, frekvenci, formu a obsah zpráv o auditu.
(3) Plán auditu a zvolené postupy se řídí významem a účelem klinického
hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení,
úrovní rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém
hodnocení.
(4) Při zjištění závažných nedostatků provede zadavatel neprodleně
nápravná opatření, popřípadě ukončí klinické hodnocení. O těchto
opatřeních ihned informuje Veterinární ústav. Stejně se postupuje i při
zjištění takových nedostatků monitorem.
(5) Pozorování a nálezy auditora jsou dokumentovány a zadavatel
uchovává potvrzení o vykonaných auditech.
§ 27
Hodnocené veterinární léčivé přípravky a jejich označení
V rámci správné klinické praxe splňují veterinární léčivé přípravky
použité v klinickém hodnocení následující podmínky
a) jsou označeny přiměřeně podle § 19 odst. 2 a slovy „Pouze pro
použití v klinickém hodnocení“ a „Pouze pro zvířata“,
b) je stanovena vhodná doba, teplota a případně další podmínky jejich
uchovávání,
c) mají vyhovující stabilitu po celou dobu jejich používání,
d) jsou v obalu, který je chrání před kontaminací a znehodnocením během
jejich přepravy a uchování,
e) uchovává se jejich dostatečné množství pro případnou kontrolu a dále
se uchovávají záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků
jednotlivých šarží, a to do doby vyhodnocení údajů získaných při
klinickém hodnocení,
f) v případě zaslepení klinického hodnocení musí systém kódování
umožnit rychlou identifikaci těchto přípravků; porušení musí být
zjistitelné,
g) vyrábí se v souladu se zásadami správné výrobní praxe.
§ 28
Žádost o povolení klinického hodnocení
(1) Žádost o povolení klinického hodnocení předkládá Veterinárnímu
ústavu ve dvojím vyhotovení zadavatel, a to na příslušném formuláři.
(2) Přílohu žádosti tvoří následující údaje:
a) povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním
orgánem podle jiných právních předpisů,
b) souhlas chovatele zvířat,
c) protokol klinického hodnocení včetně formulářů pro záznamy o
hodnocených zvířatech a jeho případné dodatky zpracované v souladu s
požadavky uvedenými v příloze č. 11 této vyhlášky,
d) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souhrnu
údajů o přípravku nebo souboru dostupných informací o přípravku s údaji
uvedenými v příloze č. 12 této vyhlášky,
e) písemné informace pro chovatele v českém jazyce, obsahující údaje
podle přílohy č. 13 této vyhlášky, f) farmaceutické údaje o hodnocených
veterinárních léčivých přípravcích podle přílohy č. 14 této vyhlášky,
g) doklad o uhrazení nákladů,
h) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno nesouhlasné
stanovisko zahraničním kontrolním úřadem.
(3) Na základě vyžádání Veterinárního ústavu předloží zadavatel další
podklady potřebné pro posouzení daného klinického hodnocení. Případné
specifické požadavky na jednotlivé části dokumentace jsou zveřejňovány
v informačním prostředku Veterinárního ústavu.
(4) Je-li hodnoceným veterinárním léčivým přípravkem geneticky
modifikovaný organismus, předkládají se spolu se žádostí dokumenty
podle § 60 odst. 4 písm. b) zákona o léčivech.
§ 29
Dokumenty, záznamy a zprávy
(1) O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace uvedená v
příloze č. 15 této vyhlášky.
(2) Každá změna nebo oprava v dokumentaci, záznamech o hodnocených
zvířatech, případně zprávách musí být označena datem a podpisem, v
případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být
zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních
postupů zadavatele.
(3) Dokumenty, záznamy a zprávy související s klinickým hodnocením musí
být přístupné zadavateli, Veterinárnímu ústavu, monitorovi a osobám
provádějícím audit.
(4) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v
příloze č. 16 této vyhlášky.
§ 30
Oznamování závažných nežádoucích účinků
Oznámení Veterinárnímu ústavu a zadavateli obsahuje údaj o místě
klinického hodnocení, název nebo jméno, popřípadě jména a příjmení
zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci
zvířete a popis reakce, název hodnoceného a kontrolního veterinárního
léčivého přípravku včetně podané dávky a způsobu aplikace. Oznámení
Veterinárnímu ústavu se učiní nejpozději do 15 dnů od zachycení
události, v případě smrti nebo ohrožení života zvířete se informace
doručí nejpozději do 7 dnů.
§ 31
Přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení
Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno, zkoušející
o tom neprodleně informuje zadavatele, chovatele, Veterinární ústav a
příslušnou Krajskou veterinární správu a zajistí další léčbu a
sledování zdravotního stavu hodnocených zvířat.
§ 32
Informace o ukončení klinického hodnocení a souhrnná zpráva
(1) Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel
Veterinárnímu ústavu do 60 dnů po ukončení klinického hodnocení.
(2) Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v
příloze č. 17 této vyhlášky.
(3) Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje
souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a
jejich zhodnocení. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v
příloze č. 18 této vyhlášky.
ČÁST ČTVRTÁ
ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ
§ 33
Zrušovací ustanovení
Zrušuje se:
1. vyhláška č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a
bližší podmínky klinického hodnocení léčiv,
2. vyhláška č. 301/2003 Sb., kterou se mění vyhláška č. 472/2000 Sb.,
kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického
hodnocení léčiv.
§ 34
Účinnost
Tato vyhláška nabývá účinnosti prvním dnem kalendářního měsíce
následujícího po dni vyhlášení.
Ministr: Ministr:
MUDr. Julínek, MBA v. r. Mgr. Gandalovič v. r.
Příloha 1
Protokol klinického hodnocení a dodatky protokolu
Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v
uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení
mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v
samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných
dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro
zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je
opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí:
a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny
případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem,
b) jméno a adresu zadavatele a monitora,
c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem
zadavatele,
d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro
konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti
s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické
hodnocení,
e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického
hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení,
f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je
zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického
hodnocení,
g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní
zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených
do klinického hodnocení.
1. Základní informace
Uvede se název a popis hodnocených léčivých přípravků, přehled nálezů z
neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z
klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá
i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní
zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání
hodnoceného léčivého přípravku. Uvede se charakteristika subjektů
hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na
literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a
které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část
obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s
protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy.
2. Cíle klinického hodnocení
Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.
3. Plán klinického hodnocení
Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu
klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického
hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní
uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření
přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či
zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a
dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených
léčivých přípravků. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu
v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení,
včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro
ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí
nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování
dopočitatelnosti hodnocených léčivých přípravků včetně případně
používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s
randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se
zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího
písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za
zdrojové.
4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení
Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti
subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné
ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z
klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčivého
přípravku, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené
subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou
subjekty nahrazovány.
5. Léčba subjektů hodnocení
Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčivých přípravků,
jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby
zahrnující následné sledování subjektů pro každý podávaný hodnocený
léčivý přípravek a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v
průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je
v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování
všech předepsaných postupů subjekty hodnocení.
6. Hodnocení účinnosti
Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování,
zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti.
7. Hodnocení bezpečnosti
Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování,
zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro
zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a
interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů
po nežádoucích příhodách.
8. Statistika
Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných
průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají
zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se
specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení.
Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu
statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina
významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup
zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro
hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny
odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny
v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro
vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty,
kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek).
9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům
Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou
písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení
umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění
dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke
zdrojovým dokumentům.
10. Zabezpečování a řízení jakosti
11. Etické otázky
Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým
hodnocením.
12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
13. Financování a pojištění
Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a
pojištění.
14. Zásady publikační činnosti
Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační
činnosti.
Příloha 2
Údaje uváděné v poučení subjektu hodnocení a písemném informovaném
souhlasu
V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se
uvádějí následující údaje:
a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností,
b) cíle klinického hodnocení,
c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení
do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované
klinické hodnocení,
d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech
invazivních výkonů,
e) odpovědnosti subjektu hodnocení,
f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu
výzkumu,
g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně
případného rizika pro plod nebo kojené dítě,
h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že
žádný klinický přínos pro něho není očekáván,
i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu
hodnocení použity, jejich výhody a rizika,
j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení
poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí
v klinickém hodnocení,
k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém
hodnocení,
l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v
klinickém hodnocení,
m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je
dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od
účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na
něž má jinak nárok,
n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a
Ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za
účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů, aniž dojde k
porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními
předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či
jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností,
o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt
hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené
právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického
hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna,
p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce
budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla
mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém
hodnocení,
q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace
týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace
o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s
klinickým hodnocením,
r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu
v klinickém hodnocení ukončena,
s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení,
t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického
hodnocení.
Příloha 3
Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné
klinické praxe a požadavků právních předpisů
I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|číslo | Název dokumentu | Účel uchovávání dokumentu |Uloženo u | Uloženo u |
| | | |zkoušejícího či| zadavatele |
| | | |zdravotnického | |
| | | |zařízení | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/1. | Soubor informací pro zkoušejícího | doložení informací o hodnoceném |X | X |
| | | přípravku poskytnutých zkoušejícímu | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/2. | Protokol klinického hodnocení včetně | doložení souhlasu zkoušejícího a |X | X |
| | případných doplňků podepsaný | zadavatele s protokolem i jeho | | |
| | zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím | případnými doplňky | | |
| | zdravotnického zařízení a formuláře | | | |
| | pro záznamy subjektů hodnocení | | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/3. | Informace poskytnuté subjektu | | | |
| | hodnocení: | | | |
| | - písemný informovaný souhlas, | doložení obsahu písemného informovaného |X | X |
| | | souhlasu, | | |
| | - poučení a případné další | doložení skutečnosti, že subjektům |X | X |
| | informace, | hodnocení jsou poskytoványpřiměřené | | |
| | | informace pro možnost vyjádření plně | | |
| | | informovaného souhlasu, | | |
| | - materiály pro nábor subjektů | doložení, že způsob náborusubjektů je |X | |
| | | vhodný a není nátlakový | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/4. | Finanční aspekty klinického hodnocení | doložení finanční smlouvy mezi |X | X |
| | | zkoušejícím, případně zdravotnickým | | |
| | | zařízením a zadavatelem | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/5. | Doklad o pojištění zadavatele a | doložení podmínek za jakých a v jaké |X | X |
| | zkoušejícího jejichž prostřednictvím | výší bude v případě poškození zdraví | | |
| | je zajištěno odškodnění subjektů | subjektu hodnocení poskytnuta kompenzace| | |
| | hodnocení | | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/6. | Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými | doložení uzavřených dohod;obsahující | | |
| | stranami: | například vymezení odpovědnosti za | | |
| | | jednotlivé činnosti, zajištění přístupu | | |
| | | k dokumentaci, odpovědnostza archivaci | | |
| | | dokumentů, jednání s etickou komisí, | | |
| | | hlášení a předkládání zpráv | | |
| | - mezi zkoušejícím/zdravotnickým | |X | X |
| | zařízením a zadavatelem či smluvn| | | |
| | výzkumnou organizací | | | |
| | - mezi zadavatelem a smluvní | |X | X |
| | výzkumnou organizací, připadá-li | | | |
| | úvahu | | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/7. | Souhlas etické komise (opatřený datem)| doložení, že klinické hodnocení |X | X |
| | se všemi údaji o klinickém hodnocení, | posoudila etická komise a vydala s ním | | |
| | které jí byly sděleny a s předloženými| souhlas a identifikace čísel verzí a dat| | |
| | dokumenty | dokumentů | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/8. | Složení etické komise | doložení, že etická komiseje ustavena v|X | |
| | | souladu se zásadami správné klinické | | |
| | | praxe | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/9. | Povolení Ústavu či doklad o ohlášení | doložení souhlasu Ústavu či včasného |X | X |
| | | ohlášení | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/10. | Životopisy a údaje o kvalifikaci | doložení kvalifikace a způsobilosti k |X | X |
| | zkoušejícího/zkoušejících a případných| provádění klinického hodnocení | | |
| | spoluzkoušejících | | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/11. | Normální hodnoty/rozmezí pro výsledky | doložení normálních hodnota/nebo |X | X |
| | vyšetření zahrnutých v protokolu | rozmezí pro použitá vyšetření | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/12. | Doklad o kvalitě provádění | doložení kompetentnosti zařízení, | | X |
| | laboratorních postupů/zkoušek | provádějícího požadované zkoušky a | | |
| | (certifikát, akreditace, zavedená | spolehlivosti výsledků | | |
| | kontrola jakosti a/nebo externí | | | |
| | posouzení jakosti nebo jiná validace) | | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/13. | Vzorek označení obalu hodnoceného | doložení souladu s požadavky na údaje na| | X |
| | přípravku | obalu a vhodnosti návodu kpoužití pro | | |
| | | subjekty hodnocení | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/14. | Instrukce pro zacházení s hodnocenými | doložení instrukcí potřebných k |X | X |
| | přípravky a dalšími materiály | zajištění vhodného uchovávání, balení, | | |
| | | vydávání a likvidace hodnocených | | |
| | | přípravků a dalších materiálů | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/15. | Záznamy o dodávkách hodnocených | doložení dat dodávek, čísel šarží a |X | X |
| | přípravků a dalších materiálů | způsobu dodání hodnocenýchpřípravků a | | |
| | | dalších materiálů, umožňující | | |
| | | sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu| | |
| | | podmínek přepravy a dopočitatelnost | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/16. | Atesty dodaných hodnocených přípravků | doložení totožnosti, čistoty a obsahu | | X |
| | | hodnocených přípravků použitých ve | | |
| | | studii | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/17. | Postupy rozkódování pro zaslepené | doložení jak odhalit, v případě |X | X |
| | studie | nutnosti, totožnost zaslepeného | | |
| | | přípravku bez porušení zaslepení | | |
| | | hodnocených přípravků pro ostatní | | |
| | | subjekty hodnocení | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/18. | Postup randomizace | doložení postupu pro randomizaci | | X |
| | | subjektů hodnocení | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/19. | Zpráva monitora před zahájením | doložení, že místo je vhodné pro | | X |
| | klinického hodnocení | klinické hodnocení (může být spojeno s | | |
| | | bodem 20) | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
|I/20. | Zpráva monitora při zahájení | doložení, že zkoušející a osoby |X | X |
| | klinického hodnocení | podílející se na prováděníklinického | | |
| | | hodnocení byli proškoleni o provádění | | |
| | | klinického hodnocení | | |
+-------+--------------------------------------- +---------------------------------------- +---------------+-------------+
II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty
kromě dokumentů uvedených ad I.)
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|číslo | Název dokumentu | Účel dokumentu | Uloženo u | Uloženo u |
| | | | zkoušejícího či | zadavatele |
| | | | zdravotnického | |
| | | | zařízení | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/1. | Dodatky a změny souboru informací pro | doložení, že zkoušejícímu jsou včas | X | X |
| | zkoušejícího | poskytovány nové informace | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/2. | Všechny změny protokolu, případně jeho | doložení změn uvedených dokumentů, | X | X |
| | doplňků, záznamů subjektů hodnocení, | vztahujících se ke klinickému hodnocení|, | |
| | písemného informovaného souhlasu, | provedených v průběhu hodnocení | | |
| | poučení a případných dalších informací | | | |
| | a reklamních materiálů | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/3. | Souhlas etické komise (opatřený datem) | doložení, že doplňky a změny posoudila | X | X |
| | s doplňky protokolu, se změnami | etická komise a vydala s nimi souhlas; | | |
| | písemného informovaného souhlasu, | identifikace čísel verzí a dat dokument|ů | |
| | poučení a případných dalších informací | | | |
| | včetně reklamních materiálů, | | | |
| | případnými dalšími předloženými | | | |
| | dokumenty a zápis o prověření průběhu | | | |
| | klinického hodnocení etickou komisí | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/4. | Ohlášení změn protokolu a změn | doložení včasného ohlášení Ústavu | X | X |
| | ostatních dokumentů Ústavu | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/5. | Životopisy a údaje o kvalifikaci | doložení kvalifikace a způsobilosti k | X | X |
| | nových zkoušejících a | provádění klinického hodnocení a | | |
| | spoluzkoušejících | lékařskému dohledu | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/6. | Dodatky a změny normálních | doložení normálních hodnot a/nebo | X | X |
| | hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky | rozmezí vyšetření, které byly změněny v| | |
| | vyšetření zahrnutých v protokolu | průběhu klinického hodnocení | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/7. | Dodatky a změny dokladu o kvalitě | doložení, že výsledky zkoušek zůstávají| | X |
| | provádění laboratorních | věrohodné v celém průběhu klinického | | |
| | postupů/zkoušek | hodnocení | | |
| | (certifikát, akreditace, zavedená | | | |
| | kontrola jakosti a/nebo externí | | | |
| | posouzení jakosti nebo jiná validace) | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/8. | Záznamy o dodávkách hodnocených | doložení dat dodávek, číselšarží a | X | X |
| | přípravků a dalších materiálů | způsobu dodání hodnocených přípravků a | | |
| | | dalších materiálů, umožňující | | |
| | | sledovatelnost šarže přípravku, kontrol|u | |
| | | podmínek přepravy a dopočitatelnost | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/9. | Atesty nově dodaných šarží hodnocených | doložení totožnosti, čistoty a obsahu | | X |
| | přípravků | hodnocených přípravků použitých ve | | |
| | | studii | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/10.| Zprávy monitora | doložení návštěv a nálezů monitora v | | X |
| | | místě hodnocení | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/11.| Komunikace vztahující se ke klinickému | doložení všech dohod nebo podstatných | X | X |
| | hodnocení, tj. dopisy, zápisy z | jednání, týkajících se klinického | | |
| | jednání, zápisy telefonních hovorů | hodnocení, porušení protokolu, | | |
| | | nápravných opatření, vedenístudie, | | |
| | | hlášení nežádoucích příhod/účinků | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/12.| Podepsané písemné informované souhlasy | doložení, že souhlas subjektů hodnocení| X | |
| | subjektů hodnocení | byl získán v souladu se zásadami správn|é | |
| | | klinické praxe a protokolema je datová|n | |
| | | před začleněním subjektu doklinického | | |
| | | hodnocení a že subjekty hodnocení nemaj|í | |
| | | námitky proti zpřístupnění potřebných | | |
| | | údajů | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/13.| Zdrojové dokumenty | doložení existence subjektů, dosvědčení| X | |
| | | integrity sebraných dat, zahrnuje | | |
| | | původní dokumenty vztahující se ke | | |
| | | studii, k léčbě a předchorobí subjektů | | |
| | | hodnocení | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/14.| Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, | doložení, že zkoušející nebo jím | X | X |
| | podepsané a opatřené datem | pověřená osoba správně zaznamenala a | kopie | originál |
| | | potvrdila pozorování | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/15.| Dokumentování oprav v záznamech | doložení všech změn, doplnění nebo opra|v X | X |
|. | subjektů hodnocení | provedených v CRF po zápisuúdaje | kopie | originál |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/16.| Oznámení o závažné nežádoucí příhodě | doložení splnění ustanovení§ 10 této | X | X |
| | zachycené zkoušejícím a další | vyhlášky | | |
| | informace o bezpečnosti hodnocených | | | |
| | léčivých přípravků poskytnuté | | | |
| | zadavateli | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/17.| Oznámení závažných neočekávaných | doložení splnění ustanovení§ 58 zákona| | X |
| | nežádoucích účinků zadavatelem Ústavu | | | |
| | a etické komisi a další informace o | | | |
| | bezpečnosti | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/18.| Oznámení informací o bezpečnosti | doložení splnění ustanovení§ 56 zákona| X | X |
|. | zadavatelem zkoušejícím | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/19.| Zprávy o průběhu klinického hodnocení, | doložení splnění ustanovení§ 15 této | X | X |
| | předkládané etické komisi a Ústavu | vyhlášky | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/20.| Postup zařazování subjektů hodnocení | doložení identifikace subjektů | X | X |
| | do prvotního výběru | zařazených do prvotního výběru | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/21.| Seznam identifikačních kódů subjektů | doložení, že zkoušející vede důvěrný | X | |
| | hodnocení | seznam jmen všech subjektů s přiřazením| | |
| | | identifikačních kódů subjektů hodnocení|, | |
| | | který umožňuje zkoušejícímuzjistit | | |
| | | totožnost kteréhokoliv subjektu | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/22.| Postup zařazování subjektů do | doložení postupného zařazování subjektů| X | |
| | klinického hodnocení | podle identifikačních kódů | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/23.| Doklad o dopočitatelnosti/evidenci | doložení, že hodnocené přípravky byly | X | X |
| | hodnocených přípravků v místě | použity podle protokolu | | |
| | hodnocení | | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/24.| Podpisové vzory | doložení podpisů a paraf všech osob | X | X |
| | | oprávněných zapisovat a/nebo opravovat | | |
| | | údaje v záznamech subjektů hodnocení | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
|II/25.| Záznamy o uchovávaných vzorcích | doložení označení uchovávaných vzorků a| X | X |
| | tělních tekutin a tkání, pokud se | místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo | | |
| | uchovávají | třeba opakovat analýzu | | |
+------+--------------------------------------- +--------------------------------------- +-----------------+--------------+
III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další
dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II)
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|číslo |Název dokumentu | Účel dokumentu | Uloženo u | Uloženo u |
| | | | zkoušejícího či | zadavatele |
| | | | zdravotnického | |
| | | | zařízení | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/1.| Doklad o dopočitatelnosti/evidenci | doložení, že hodnocené přípravky byly | X | X |
| | hodnocených přípravků v místě | použity podle protokolu, doložení | | |
| | hodnocení | konečné dopočitatelnosti hodnocených | | |
| | | přípravků dodaných do místa hodnocení, | | |
| | | vydaných subjektům a vrácených | | |
| | | zadavateli | | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/2.| Dokumentace o likvidaci hodnocených | doložení likvidace nepoužitých | X | X |
| | přípravků | hodnocených přípravků, provedené | (je-li | |
| | | zadavatelem nebo přímo v místě | likvidováno v | |
| | | hodnocení | místě hodnocení) | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/3.| Úplný seznam identifikačních kódů | umožnění identifikace všech subjektů | X | |
| | subjektů hodnocení | zařazených do studie v případě, že je | | |
| | | požadováno následné sledování, seznam | | |
| | | se udržuje důvěrným způsobem po | | |
| | | dohodnutou dobu | | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/4.| Potvrzení o vykonaném auditu | doložení, že byl proveden audit | | X |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/5.| Závěrečná zpráva monitora o ukončení| doložení, že byly provedeny všechny | | X |
| | klinického hodnocení | činnosti požadované pro ukončení | | |
| | | klinického a že kopie základních | | |
| | | dokumentů jsou uloženy na příslušných | | |
| | | místech | | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/6.| Identifikace způsobu léčby | dokumenty vrácené zadavateli k doložení | | X |
| | jednotlivých subjektů hodnocení a | všech rozkódování, ke kterým došlo | | |
| | dokumentace o rozkódování | | | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/7.| Zprávy o ukončení klinického | doložení ukončení klinického hodnocení | X | |
| | hodnocení předkládané zadavatelem | a splnění ustanovení § 56 zákona | | |
| | etické komisi a Ústavu | | | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
|III/8.| Souhrnná zpráva o klinickém hodnocen|í doložení výsledků a interpretace | | X |
| | | klinického hodnocení | | |
+------+------------------------------------ +----------------------------------------- +------------------+--------------+
Příloha 4
Soubor informací pro zkoušejícího
Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o
hodnoceném léčivém přípravku (případně hodnocených léčivých
přípravcích) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou,
která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčivého přípravku nebo
jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru
informací pro zkoušejícího.
1. Obsah
2. Stručný souhrn
V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních,
chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických,
farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného
léčivého přípravku.
3. Úvod
Obsahuje chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže
existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah
léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčivého
přípravku ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití
a indikace.
4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení
Uvádí se popis léčivé látky či léčivých látek obsažených v hodnoceném
přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního)
vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických
vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek
a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým
přípravkem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.
5. Neklinické studie
Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky
farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických
studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace
nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím
účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení,
počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve
vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m2), intervaly dávkování, způsob
podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po
ukončení podávání léčivého přípravku. Údaje o výsledcích zahrnují:
povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických
účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost
odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější
nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se
zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický
index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkování u člověka.
5.1 Preklinická farmakologie
Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčivého
přípravku, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat.
Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model
účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící
bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších
farmakologických účinků).
5.2 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u zvířat
Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce
hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce,
místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a
vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.
5.3 Toxikologie
Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve
studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích
karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či
senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity).
6. Účinky u člověka
Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčivého přípravku u člověka
zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost
odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další
farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických
hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého
přípravku v praxi.
6.1 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u člověka
Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčivého přípravku
zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na
bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při
použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny
populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např.
vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další
farmakokinetické údaje.
6.2 Bezpečnost a účinnost
Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti
odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně
jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických
hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V
případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn
účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u
různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických
hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu
nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná
rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích
zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými.
Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití
hodnoceného léčivého přípravku.
6.3 Zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi
Uvedou se země, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován
nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny
významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy,
dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).
7. Závěr
Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivém
přípravku získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu
výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení.
Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti
předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné
problémy v klinickém hodnocení.
Příloha 5
Farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích předkládané s
žádostí o povolení klinického hodnocení
(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
1. Přípravky neregistrované
a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě
síly),
b) úplné kvantitativní i kvalitativní složení přípravku,
c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného
přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s
uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci,
d) jméno a adresa výrobce provádějícího konečné propouštění přípravku,
e) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu
výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku (např. certifikát
osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním
kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních
inspekcích či povolení k výrobě léčivých přípravků pro klinická
hodnocení s uvedením povolených činností,
f) údaje o účinné látce/účinných látkách:
- chemický název a vzorec,
- jméno a adresa všech výrobců s uvedením jejich funkce ve výrobním
řetězci,
- specifikace účinné látky,
- kontrolní analytické metody,
- analytický certifikát alespoň jedné šarže léčivé látky,
- v případě látky neuvedené v Evropském, Americkém či Japonském
lékopise, ani v lékopise některé ze členských zemí EU dále:
- průkaz totožnosti a struktury, charakterizace nečistot,
- schéma syntézy s uvedením všech vstupních surovin, rozpouštědel a
katalyzátorů,
- analytické výsledky šarží použitých pro preklinické studie a
předchozí klinické studie,
- analytické výsledky šarží zamýšlených pro použití v klinické studii,
- údaje o stabilitě ve formě výsledků stabilitních studií,
g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s
důrazem na odstranění, případně inaktivaci virů v případě přípravků
obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného
zaslepení),
h) specifikace přípravku,
i) kontrolní analytické metody pro přípravek,
j) analytické certifikáty,
k) popis vnitřního obalu,
l) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené
podmínky uchovávání,
m) doklady o zabezpečení přípravku vůči riziku přenosu BSE/TSE.
Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčivého
přípravku, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a
kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o
substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje;
přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek
obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na
rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.
2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže
lékové formě, síle a velikosti balení
a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě
síly), velikost balení,
b) název léčivé látky (popřípadě látek), seznam všech pomocných látek,
c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa
či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo
přípravku v České republice,
d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či
sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy
byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku.
Příloha 6
Zpráva o průběhu klinického hodnocení
Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím
uspořádání:
a) popis současného stavu klinického hodnocení, stručný popis
dosavadního průběhu klinicko hodnocení, změny zkoušejících a míst
hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České
republice,
b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých
přípravků, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k
jejich bezpečnosti a účinnosti,
c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení,
například zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení,
zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy
zadavatele do průběhu klinického hodnocení,
d) informace o vykonaných auditech.
Příloha 7
Roční zpráva o bezpečnosti
Roční zpráva o bezpečnosti obsahuje následující údaje v tomto členění:
1. Zpráva o bezpečnosti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení
V této části zadavatel poskytne ucelenou analýzu bezpečnosti a
hodnocení rizika a přínosu. Hodnocení by mělo obsahovat všechny nové
známé informace vztahující se k bezpečnosti hodnoceného léčivého
přípravku a jejich kritickou analýzu s ohledem na možný vliv na
subjekty hodnocení zařazené do klinického hodnocení, a to informace,
které nejsou uvedeny v souhrnu informací pro zkoušejícího nebo souhrnu
údajů o přípravku. Při vyhodnocení je třeba brát v úvahu následující
skutečnosti:
a) dávkování léčivého přípravku, doba účinku, trvání léčby,
b) reverzibilita nastalých změn,
c) popis dříve nezaznamenané toxicity u subjektů,
d) zvýšení četnosti, tedy frekvence toxicity,
e) došlo-li ke změnám předávkováním nebo v průběhu léčby,
f) možnosti interakce či vazby na jiné rizikové faktory,
g) jakékoli specifické informace vztahující se k určitým populačním
skupinám, např. staří lidé, děti nebo jinak vymezené rizikové skupiny,
h) pozitivní a negativní poznatky vztahující se k těhotenství či
kojení,
i) zneužívání léčivého přípravku,
j) rizika spojená se studijními nebo diagnostickými postupy v průběhu
klinického hodnocení.
Zpráva uvádí také významné/podpůrné výsledky z neklinických studií a
jiné poznatky o hodnoceném léčivém přípravku (např. spontánní hlášení,
literární zdroje), které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů, včetně
opatření doporučených k minimalizaci rizika. Na závěr tohoto oddílu je
třeba uvést podrobnou rozvahu se zdůvodněním, proč je či není třeba
provádět následující opatření: doplnění protokolu, dodatky nebo
aktualizace Informací pro pacienta a Informovaného souhlasu, změny
příbalové informace či Souboru informací pro zkoušejícího. Roční zpráva
o bezpečnosti nenahrazuje dodatky k protokolu.
2. Seznam všech podezření na závažné nežádoucí účinky včetně podezření
na závažné neočekávané nežádoucí účinky v dané studii
Tato část obsahuje zvláštní seznam všech hlášení podezření na závažné
nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení.
Seznam obsahuje podstatné informace, ale není třeba hlásit všechny
podrobnosti obvykle zaznamenávané u jednotlivých případů. Došlo-li u
jednoho subjektu k více nežádoucím účinkům z různých důvodů, je třeba
je zaznamenat jako samostatné zprávy, subjekt tak může být uveden v
seznamu víckrát. Jednotlivá hlášení jsou uvedena v tabulce odděleně
podle standardní orgánové systémové klasifikace a uvádí údaje podle
výše uvedeného doporučení. Jeden seznam je vypracován pro každé
klinické hodnocení; může obsahovat oddělené seznamy pro jednotlivé
hodnocené léčivé přípravky (testovaný léčivý přípravek, srovnávací
léčivý přípravek, placebo) nebo i seznamy pro různé lékové formy, různé
indikace apod.
3. Souhrnná tabulka podezření na závažné nežádoucí účinky
Souhrnná tabulka závažných nežádoucích účinků by měla obsahovat počty
všech hlášení jednotlivých příznaků, symptomů a nebo diagnóz pro
všechny subjekty hodnocení a to samostatně pro:
a) každý orgánový systém, kterého se hlášení týkají,
b) jednotlivé typy nežádoucích účinků,
c) každé léčebné rameno klinického hodnocení (např. testovaný léčivý
přípravek, placebo, srovnávací léčivý přípravek). Neočekávané nežádoucí
účinky se v tabulce zřetelně označí.
Příloha 8
Informace o ukončení, přerušení či předčasném ukončení klinického
hodnocení
Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje identické údaje jako
informace o přerušení či předčasném ukončení v následujícím uspořádání:
a) popis proběhlého klinického hodnocení, seznam míst hodnocení a
zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v
České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,
b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, informaci o
bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné
před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o
klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná
souhrnná zpráva po jejím vypracování,
c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, informaci o
zásazích etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy
zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele
do průběhu klinického hodnocení,
d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.
V případě přerušení či předčasného ukončení klinického hodnocení
obsahuje informace navíc zdůvodnění a popis způsobu provedení, včetně
zajištění další léčby subjektů hodnocení.
Příloha 9
Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení
Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v
uvedeném členění.
1. Titulní strana
Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného
léčivého přípravku, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení
zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li
zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického
hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá
v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího
či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného
představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke
zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se
zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.
2. Souhrn
Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.
3. Obsah souhrnné zprávy
Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.
4. Seznam zkratek a definic použitých termínů
Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.
5. Etika provádění klinického hodnocení
5.1 Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn
probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam
těchto komisí.
5.2 Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie
proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.
5.3 Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve
studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů
hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor
písemného informovaného souhlasu.
6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení
Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných
pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam
zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy
či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se
významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě
rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.
7. Úvod
Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu
vývoje léčivého přípravku, uvedou se základní charakteristiky
klinického hodnocení (například zdůvodnění, cíle, cílová populace,
primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení
kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu
klinického hodnocení.
8. Cíle klinického hodnocení
Uvedou se cíle klinického hodnocení.
9. Výzkumný plán
9.1 Popis plánu studie
9.2 Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny
9.3 Výběr populace pro klinické hodnocení
9.3.1 Kritéria pro zařazení
9.3.2 Kritéria pro vyřazení
9.3.3 Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení
9.4 Lékařská péče o subjekty hodnocení
9.4.1 Podávaná léčba
9.4.2 Identita hodnocených léčivých přípravků
9.4.3 Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin
9.4.4 Výběr dávek v průběhu studie
9.4.5 Výběr a časování dávek pro každého pacienta
9.4.6 Zaslepení
9.4.7 Předchozí a souběžná terapie
9.4.8 Dodržování léčebného režimu
9.5 Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost
9.5.1 Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram
9.5.2 Vhodnost metod měření
9.5.3 Primární proměnné charakterizující účinnost
9.5.4 Měření koncentrace léčiva
9.6 Zabezpečování jakosti údajů
9.7 Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku
9.7.1 Statistické a analytické plány
9.7.2 Určení velikosti vzorku
9.8 Změny postupu ve studii nebo plánované analýze
10. Pacienti zahrnutí do studie
10.1 Evidence pacientů
10.2 Odchylky od protokolu
11. Hodnocení účinnosti
11.1 Analyzované soubory údajů
11.2 Demografické a jiné základní charakteristiky
11.3 Měření kompliance léčby
11.4 Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové
podobě
11.4.1 Analýza účinnosti
11.4.2 Statistické a analytické náležitosti
11.4.2.1 Úpravy kovariát
11.4.2.2 Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a
chybějících údajů
11.4.2.3 Průběžná analýza a monitoring údajů
11.4.2.4 Multicentrické studie
11.4.2.5 Mnohonásobné porovnávání (multiplicita)
11.4.2.6 Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů
11.4.2.7 Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní
skupinou
11.4.2.8 Rozbor podskupin
11.4.3 Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy
11.4.4 Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu
11.4.5 Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění
11.4.6 Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o
jednotlivých pacientech
11.4.7 Shrnutí účinnosti léčivého přípravku
12. Hodnocení bezpečnosti
12.1 Délka vystavení hodnocenému léčivému přípravku
12.2 Nežádoucí příhody
12.2.1 Stručné shrnutí nežádoucích příhod
12.2.2 Zápis nežádoucích příhod
12.2.3 Analýza nežádoucích příhod
12.2.4 Seznam nežádoucích příhod u pacientů
12.3 Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody
12.3.1 Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných
nežádoucích příhod
12.3.1.1 Úmrtí
12.3.1.2 Jiné závažné nežádoucí příhody
12.3.1.3 Ostatní významné nežádoucí příhody
12.3.2 Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné
nežádoucí příhody
12.3.3 Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích
příhod
12.4 Klinické laboratorní hodnocení
12.4.1 Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8) a všechny
abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4)
12.4.2 Vyhodnocení všech laboratorních parametrů
12.4.2.1 Laboratorní hodnoty v časovém průběhu
12.4.2.2 Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů
12.4.2.3 Individuální klinicky významné abnormality
12.5 Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s
bezpečností
12.6 Vyhodnocení bezpečnosti
13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr
14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu
14.1 Demografické údaje
14.2 Údaje o účinnosti léčivého přípravku
14.3 Údaje o bezpečnosti
14.3.1 Zápis nežádoucích příhod
14.3.2 Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod
14.3.3 Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí
příhody
14.3.4 Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)
15. Seznam použitých materiálů
16. Dodatky
16.1 Informace o studii
16.1.1 Protokol a dodatky k protokolu
16.1.2 Vzor záznamu subjektu hodnocení
16.1.3 Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému
hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu
16.1.4. Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků
studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a
zkušeností důležitých pro provádění studie
16.1.5 Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího
16.1.6 Seznam pacientů, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek
ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné
16.1.7 Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů
hodnocení a příslušné léčby
16.1.8 Osvědčení o auditech
16.1.9 Dokumentace statistických postupů
16.1.10 Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy
jištění jakosti, byly-li použity
16.1.11 Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení
16.1.12 Důležité publikace zmíněné ve zprávě
16.2. Seznam pacientů
16.2.1 Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení
16.2.2 Odchylky od protokolu
16.2.3 Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti
16.2.4 Demografické údaje
16.2.5 Kompliance a nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou- li k
dispozici
16.2.6 Údaje o účinku léčivého přípravku na jednotlivé pacienty
16.2.7 Seznam nežádoucích příhod každého pacienta
16.2.8 Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta,
jestliže je požadován kontrolním úřadem
16.3 Individuální záznamy subjektů hodnocení
16.3.1 Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích
příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody
16.3.2 Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení
16.4 Seznam údajů jednotlivých pacientů
Příloha 10
Činnost monitora klinického hodnocení
1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v
průběhu a po jeho ukončení.
2. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické
hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím
následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho
provádění:
a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,
b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení
1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění
klinického hodnocení,
2. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající
pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení,
c) ověřuje pro hodnocená léčivý přípravek, zda
1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v
průběhu hodnocení dostatečné,
2. hodnocené léčivé přípravky jsou poskytovány pouze subjektům, kterým
mají být podávány a v dávkách určených protokolem,
3. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání,
zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčivých přípravků,
4. přejímání, používání a vracení hodnocených léčivých přípravků v
místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,
5. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky v místě
hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky
zadavatele,
d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i
všechny jeho schválené dodatky,
e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu
hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,
f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro
zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro
provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,
g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě
informováni o klinickém hodnocení,
h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci
klinického
i) hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou
dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že
nepřenesli tyto funkce na neoprávněné osoby,
j) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze
způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,
k) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického
hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,
l) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy,
ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné,
čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení
a zda jsou vyhotoveny včas,
m) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v
záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších
záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení.
3. Monitor ověřuje například, zda:
a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů
subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,
b) všechny změny dávkování a nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro
každý subjekt hodnocení,
c) nežádoucí příhody, doplňková či průvodní léčba a souběžná onemocnění
jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s
protokolem,
d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní
návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly
provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,
e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického
hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů
hodnocení.
4. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či
nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že
příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny
datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho
spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět
změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění
je doloženo.
5. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny
v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou
komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.
6. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.
7. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních
pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních
úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných
odchylek.
8. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů
stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.
9. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa
hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení,
která obsahuje:
a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího,
případně dalších kontaktovaných osob,
b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající
se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo
plánovaných opatření a nebo doporučených opatření k zajištění souladu.
10. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i
zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.
Příloha 11
Protokol klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků
Protokol by měl zahrnovat následující údaje:
1. Název studie.
2. Identifikaci studie, která zahrnuje číslo protokolu, stav protokolu
studie (tj. návrh, konečné znění, dodatek) a datem verze protokolu.
Tyto údaje mají být umístěny na titulní straně.
3. Účastníky studie zahrnující zkoušejícího, zadavatele a všechny další
spolupracovníky odpovědné za hlavní aspekty studie včetně jejich
kvalifikace, profesionálního profilu, adres, telefonních čísel příp.
dalších údajů.
4. Identifikaci míst jsou-li známa v době přípravy protokolu.
5. Cíl / účel studie.
6. Zdůvodnění popisující všechny informace pokud jsou relevantní pro
porozumění účelu studie (dostupné preklinické nebo klinické údaje) a
zdůvodňující provedení studie.
7. Rozvrh (plán) studie uvádějící rozvrh klíčových momentů studie jako
datum zahájení, období, ve kterém jsou podávány přípravky (hodnocený,
kontrolní), doba sledování po podání, ochranná lhůta a datum ukončení
studie.
8. Uspořádání studie zahrnující celkové uspořádání studie (např. studii
klinické terénní účinnosti s placebo kontrolami nebo náhodné uspořádání
do bloků versus pozitivní kontrola, zaslepená studie) metodu náhodného
výběru včetně přijatých postupů rozdělení zvířat do skupin včetně
zdůvodnění, rozsah a metody zaslepování a jiné techniky redukující
podjatost použitých postupů.
9. Výběr a identifikace zvířat uvádějící specifikaci jejich zdroje,
identifikační čísla, bližší údaje jako druh, věk, pohlaví, chovná
kategorie, hmotnost, fyziologický stav a prognostické faktory.
10. Kriteria pro začlenění/vyloučení a kriteria pro vyjmutí po
začlenění do studie specifikující uvedené činnosti.
11. Zacházení se zvířaty a ustájení zahrnující způsob ustájení zvířat
ve studii, prostorové podmínky pro zvíře, mikroklimatické podmínky
(vytápění,chlazení, větrání), přípustnou a nepřípustnou veterinární
péči a léčbu, způsob krmení a napájení včetně přípravy a skladování
krmiv, zásob, dostupnosti a kvality vody.
12. Krmivo pro zvířata uvádějící nutriční potřebu sledovaných zvířat a
přípravu krmiva podle těchto potřeb, jeho složení (krmivo, minerální a
vitaminové doplňky, další aditiva) s výpočtem nutriční hodnoty pro
všechna krmiva použitá ve studii, postupy pro vzorkování krmiv a
následných analýz se stanovením kriterií pro určení, zda krmivo splňuje
stanovené požadavky, krmný program a záznamy o předkládaném a
odmítnutém množství krmiva.
13. Hodnocený a kontrolní přípravek s jejich přesnou identifikací, aby
bylo možné jednoznačně určit jejich složení, uvedením pokynů pro příp.
další manipulací s nimi, specifikace balení a skladovacích podmínek.
Je-li přípravek podáván v krmivu nebo ve vodě, popsat postup pro
stanovení koncentrace včetně použité metody vzorkování a zkušebních
metodik. Kontrolní přípravek identifikovat generickým nebo obchodním
názvem, lékovou formou, složením, číslem šarže a datem exspirace a
skladovat a používat ho v souladu s příbalovou informací.
14. Aplikaci hodnoceného a kontrolního přípravku s odůvodněním
použitého dávkování, popsáním dávkového režimu (způsob aplikace, místo
aplikace, dávka a frekvence podávání), specifikací objektivních
kriterií pro potenciální použití doprovodné léčby, popsáním opatření
přijatých pro zajištění bezpečnosti personálu zacházejícího s těmito
přípravky, uvedením opatření pro zajištění aplikace těchto přípravků v
souladu s protokolem studie.
15. Likvidaci s popsáním způsobu likvidace zvířat, produktů
pocházejících od sledovaných zvířat a zbytků přípravků po ukončení
studie, uvedením zacházení se zvířaty vyloučenými ze studie a
stanovením podmínek pro použití poživatelných produktů od potraviny
produkujících zvířat.
16. Hodnocení účinnosti s popsáním účinků kterých má být dosaženo,
způsobem jejich sledování a zaznamenávání, specifikováním načasování a
frekvence pozorování, uvedením analýz a testů včetně doby a intervalů
vzorkování a sladování vzorků, definováním vyhodnocovacího systému
nezbytného pro objektivní zachycení cílové odezvy u sledovaných zvířat
a pro vyhodnocení klinické odezvy a definováním metody pro vyhodnocení
a výpočet účinku hodnoceného přípravku.
17. Statistiku/biometriku s podrobným popsáním použitých statistických
metod při hodnocení účinnosti přípravku včetně testovací hypotézy,
stanovených parametrů, hladiny významnosti a statistického modelu.
18. Záznamy s uvedením postupů zaznamenávání, zpracování, zacházení a
uchovávání primárních údajů a dalších vyžadovaných dokumentů.
19. Nežádoucí události s popsáním postupů při sledování zvířat s
dostatečnou frekvencí pro zachycení nežádoucích událostí, uvedením
vhodných opatření při jejich výskytu včetně možného porušení zaslepení
za účelem vhodné léčby, zaznamenáním do dokumentace a oznámením
zadavateli.
20. Dodatky protokolu s uvedením všech standardních operačních postupů
použitých ve studii týkajících se vedení, monitorování a záznamů, s
kopiemi všech formulářů a záznamů použitých ve studii, a zahrnutím
všech relevantních dodatků (informace poskytnuté chovatelem, instrukce
personálu).
21. Změny protokolu studie s poskytnutím instrukcí pro přípravu dodatků
a záznamů odchylek od protokolu.
22. Odkazy s uvedením citací relevantní literatury.
Příloha 12
Soubor informací pro zkoušejícího
V souboru informací pro zkoušejícího se uvedou následující údaje:
1. jméno zadavatele a název hodnoceného léčivého přípravku,
2. chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje,
jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek,
farmakoterapeutická skupina,
3. fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení s uvedením
popisu léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku chemického
(racionálního i strukturního) vzorce a stručného popisu jejich
fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede
léková forma a složení pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání
a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem,
4. neklinické studie týkající se výsledků farmakologických,
toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických
a reziduálních studií, včetně použitých metodik hodnocení a
interpretací nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným
nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a životní prostředí,
porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému
dávkování. Všechny výsledky musí být spolehlivě a obecně platné.
Klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu
přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím. V některých
případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud
představují riziko z hlediska reziduí. S vehikulem použitým v oblasti
farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou,
5. z farmakologických ukazatelů se uvedou základní mechanizmy, kterými
uplatňuje hodnocený léčivý přípravek svoje léčebné účinky, celkové
farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na
možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace
apod. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále
se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorbce, vazby
na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti
při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých
skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových
dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv
potravy) a případně další farmakokinetické údaje,
6. z toxikologických ukazatelů se uvede toxicita jednotlivé dávky,
toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv
toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a
karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv
na člověka a životní prostředí,
7. reziduální studie prokazující v jakém rozsahu a jak dlouho
přetrvávají rezidua hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho metabolity
ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto
zvířete získány. Na jejich základě za účelem předcházení jakémukoliv
riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat,
nebo nesnázím v potravinářském průmyslu se stanoví reálné ochranné
lhůty, které je nutno dodržovat.Souhrnným způsobem se uvede
metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece).Zmíní se
analytické metody pro zjištění reziduí, které mají takovou citlivost,
že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních
limitů reziduí,
8. účinky hodnoceného léčivého přípravku na zvíře formou všech
dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z
používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi. Dále se uvedou
veškeré informace o bezpečnosti a závislosti na výši podané dávky
hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly
získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či
nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech
klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze
očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým
přípravkem nebo s léčivy příbuznými a údaje o výskytu rezistencí
organismů. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při
použití hodnoceného léčivého přípravku,
9. zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi v
zemích, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve
kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny
významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové
formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků),
10. závěrem se celkově zhodnotí neklinické a klinické údaje o
hodnoceném léčivém přípravku získané z různých zdrojů za účelem
poskytnutí zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro
budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných
léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného
léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.
Příloha 13
Soubor informací pro chovatele
V souboru informací pro chovatele se uvede:
1. název léčivého přípravku a zadavatel,
2. účel a cíl klinického hodnocení,
3. rozsah pokusu včetně zahrnutých počtů zvířat, počtů aplikací a
způsobu podání hodnoceného léčivého přípravku a celkové doby trvání
klinického hodnocení,
4. sledované laboratorní a klinické ukazatele včetně frekvence jejich
sledování,
5. ochranná lhůta, je-li vyžadována,
6. povinnosti chovatele před, v průběhu a po ukončení klinického
hodnocení (účast při výběru zvířat, zabezpečení zoohygienických
podmínek, režimu krmení a napájení, sledování zdravotního stavu zvířat,
vedení příslušných záznamů apod.),
7. nezbytnost okamžitého hlášení odchylek zdravotního stavu a jiných
nežádoucích průvodních jevů zkoušejícímu.
Příloha 14
Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivých přípravcích
(vztahuje se na všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
1. Přípravky neregistrované
a) název, léková forma, síla,
b) úplné složení přípravku,
c) jména a adresy všech výrobců podílejících se na jeho výrobě, příp.
organizace provádějící zaslepení vzorků s uvedením jejich funkce ve
výrobním procesu,
d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu
výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku,
e) údaje o účinné látce (látkách): chemický název a vzorec, jméno a
adresa výrobce, jakostní kriteria v případě nové látky, tj. látky
neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném, průkaz totožnosti a
struktury, kontrolní analytické metody, údaje o stabilitě,
charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro
použití v klinické studii,
f) jakostní kriteria pro přípravek,
g) stručný popis výroby,
h) kontrolní analytické metody, u léčiv podávaných v krmivu i metody
stanovení účinné látky v krmivu,
i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené
podmínky pro uchovávání.
Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva,
přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu
léčivé látky. Konečné specifikace a kompletní údaje o substanci a
přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje. Přihlíží se k tomu,
jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku
známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a
předpokládané trvání studie.
2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže
lékové formě, síle a velikosti balení.
a) název léková forma, síla, velikost balení,
b) název účinné látky (látek),
c) u přípravků registrovaných v České republice jméno, adresa či sídlo
držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku,
d) u přípravků registrovaných v jiných zemích jméno, adresa či sídlo
držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a
registračního čísla.
Příloha 15
Dokumenty dostupné pro klinické hodnocení veterinárních léčivých
přípravků
1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení:
a) schválený „Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů,
b) soubor informací pro zkoušejícího,
c) protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný
zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených
zvířatech,
d) informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další
informace, reklamní materiály),
e) finanční aspekty klinického hodnocení,
f) doklad o pojištění zvířat,
g) podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami,
h) životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a
případných spoluzkoušejících,
i) doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek
(certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí
posouzení jakosti nebo jiná validace),
j) vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením „Pouze pro
použití v klinickém hodnocení“ a „Jen pro zvířata“,
k) instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály,
l) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,
m) atesty dodaných hodnocených přípravků,
n) postupy rozkódování pro zaslepené studie,
o) postup randomizace.
2. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení:
a) dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího,
b) všechny změny protokolu, případě jeho doplňků, záznamů o hodnocených
zvířatech, souhlas chovatele se změnami,
c) ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Veterinárnímu
ústavu,
d) životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a
spoluzkoušejících,
e) dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních
postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti nebo
jiná validace),
f) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,
g) atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků,
h) komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z
jednání, zápisy telefonních hovorů),
i) zdrojové dokumenty,
j) záznamy o hodnocených zvířatech,
k) dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech,
l) záznam o všech zachycených nežádoucích účincích,
m) zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané Veterinárnímu
ústavu,
n) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,
o) postup zařazování zvířat do klinického hodnocení,
p) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě
hodnocení,
q) podpisové vzory,
r) záznamy o činnosti monitora,
s) záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se
uchovávají.
3. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení:
a) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě
hodnocení,
b) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,
c) potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn,
d) identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a
dokumentace o rozkódování,
e) zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo
zadavatelem Veterinárnímu ústavu,
f) doklad o likvidaci nepoužitých přípravků,
g) souhrnná zpráva o klinickém hodnocení.
Příloha 16
Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků
Tato zpráva obsahuje následující údaje:
a) stručný popis dosavadního průběhu hodnocení, změny zkoušejících a
míst hodnocení a počtů zařazených zvířat,
b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých
přípravků, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků
léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených
léčivých přípravcích ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro
hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský
konzum a vlivu na životní prostředí,
c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení,
zásahy do průběhu klinického hodnocení včetně jejich původců,
d) informaci o činnosti monitora,
e) prohlášení o vykonaných auditech.
Příloha 17
Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčivých
přípravků
Tato informace obsahuje následující údaje:
a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a
míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a
celkové zhodnocení průběhu studie,
b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o
účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných
produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které
jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné
zprávy o klinickém hodnocení,
c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy do
průběhu klinického hodnocení včetně uvedení jejich původců,
d) zprávu o činnosti monitora,
e) prohlášení o vykonaných auditech.
Příloha 18
Souhrnná zpráva studie
1. Souhrnná zpráva studie je kompletní a obsáhlý popis studie napsaný
po jejím ukončení. Zahrnuje popis materiálů a metod, prezentaci a
hodnocení výsledků, statistické analýzy a kritické klinické, vědecké a
statistické zhodnocení. Vypracovává se pro jakékoliv studie, ve kterých
jsou zvířata léčena hodnoceným přípravkem a to bez ohledu byla-li
studie dokončena podle plánu.
2. Autorství. Souhrnná zpráva může být vypracována zadavatelem,
zkoušejícím pro zadavatele nebo ve spolupráci obou. Všichni jednotlivci
podílející se na její přípravě by měli být považováni za autory. Pokud
se zkoušející vzdá autorství, měl by poskytnout autorům všechnu nutnou
dokumentaci z místa, kde studii prováděl a podepsaný a datovaný
dokument přiložený ke zprávě popisující poskytovanou dokumentaci a
potvrzující správnost a úplnost dokumentů. Autoři musí zprávu datovat a
podepsat s vědomím, že svými podpisy ručí, že všechny údaje jsou v
souladu s protokolem studie, zásadami správné klinické praxe příp.
dalšími požadavky, že všechna stanoviska jsou přesnou a úplnou
prezentací výsledků studie a jsou plně podložena dokumentací studie.
3. Obsah souhrnné zprávy studie:
4. Název a identifikace studie.
5. Cíle studie.
6. Tituly, jména, kvalifikace a funkce všech účastníků studie.
7. Uvedení místa studie.
8. Klíčové údaje studie.
9. Materiál a metody použité ve studii.
10. Výběr a identifikace zvířat včetně jejich detailní charakteristiky,
anamnézy, prodělané léčby stanovené diagnózy příp. preventivních
opatření a podrobných kriterií pro zařazení a vyloučení zvířat ze
studie s detailními informacemi o všech vyřazených zvířatech.
11. Zacházení se zvířaty a ustájení s podrobným popisem ustájení,
složení krmiva, použitými aditivy a detaily veškeré doprovodné léčby
před, v průběhu a po ukončení aplikace hodnoceného a kontrolního
přípravku a příp. interakcí.
12. Likvidace zvířat s uvedením přehledu jejich likvidace a likvidace
poživatelných produktů.
13. Léčba s uvedením přesného složení hodnoceného přípravku včetně
síly, čistoty a šarže nebo kódu, dávkování, způsobu a frekvence
aplikace příp. speciálních opatření, detailních údajů o kontrolním
přípravku se zdůvodněním jeho výběru, trvání léčby a doby pozorování a
způsobu likvidace zbylých přípravků.
14. Postupy studie uvádějící podrobný popis použitých metod včetně
metod pro stanovení koncentrací v krmivu, vodě, tělních tekutinách a
tkáních (je-li to předmětné).
15. Statistické metody s uvedením jejich podrobného popisu.
16. Výsledky a jejich hodnocení s uvedením podrobného popisu výsledků
studie, příznivých i nepříznivých, včetně příslušných tabulek příp.
grafů a přiměřených závěrů na základě každého individuálního případu
nebo léčené skupiny.
17. Administrativní a ověřovací úkony zahrnující popis postupů
používaných k záznamům, zpracování, zacházení a uchovávání primárních
údajů a jiné dokumentace studie, popis všech odchylek protokolu a jeho
dodatků včetně hodnocení jejich vlivu na výstupy studie, popis
okolností, které mohly ovlivnit kvalitu a integritu údajů, podrobný
popis všech zachycených nežádoucích událostí včetně přijatých opatření
a uvedení umístění všech dokumentů studie.
18. Doplňující informace mohou být zahrnuté do zprávy jako přílohy:
protokol studie, data kontrolních návštěv, certifikace auditů,
doplňující zprávy (analytické, statistické apod.), kopie dokumentace
studie.
19. Dodatky ke zprávě jako opravy, výmazy, jiné úpravy by měly být ve
formě autorského dodatku s jasným vyznačením, které části zprávy se to
týká a signovány a datovány autorem. Drobné chyby (překlepy) mohou být
vyznačeny přímo ve zprávě ve spojení s podpisem nebo parafou autora.
1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna
2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států
týkajících se zavedení správné klinické praxe při provádění klinických
hodnocení humánních léčivých přípravků, ve znění nařízení (ES) č.
1901/2006.
Směrnice Komise 2005/28/ES ze dne 9. dubna 2005, kterou se stanoví
zásady a podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se
hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení
výroby či dovozu takových přípravků.
2) Například vyhláška č. 307/2002 Sb., o radiační ochraně, ve znění
vyhlášky č. 499/2005 Sb.
3) Například zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích a o
změně některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
4) § 52 odst. 2 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách
některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech).
5) § 6 odst. 1 písm. c) zákona č. 378/2007 Sb.
6) Zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých
zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
7) § 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění
pozdějších předpisů.
Vyhláška č. 385/2006 Sb., o zdravotnické dokumentaci, ve znění
pozdějších předpisů.
Zákon č. 499/2004 Sb., o archivnictví a spisové službě a o změně
některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
8) Například vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv.
9) § 2 písm. d) zákona č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky
modifikovanými organismy a genetickými produkty.
10) § 5 vyhlášky č. 209/2004 Sb., o bližších podmínkách nakládání s
geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty.
11) § 79 odst. 5 zákona č. 378/2007 Sb.