228/2008 Sb.
VYHLÁŠKA
ze dne 23. června 2008
o registraci léčivých přípravků
Změna: 13/2010 Sb.
Změna: 171/2010 Sb.
Změna: 255/2013 Sb.
Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle §
114 odst. 2 a k provedení § 2 odst. 2 písm. c), § 8 odst. 5, § 26 odst.
5 písm. l), § 26 odst. 7, § 27 odst. 5, 7, 11 a 12, § 28 odst. 1 písm.
c), § 28 odst. 3, § 29 odst. 2, § 30 odst. 3 a 7, § 32 odst. 3, § 33
odst. 3 písm. g) bodu 4, § 34 odst. 1 a 3, § 35 odst. 2, 3 a 12, § 36
odst. 1, § 37 odst. 1 až 3, 5 a 6, § 38, § 40 odst. 2 písm. f), § 40
odst. 3, § 44 odst. 3 a 9 písm. f), § 45 odst. 7 písm. b), § 49 odst.
5, § 91 odst. 2 písm. b) a § 92 odst. 11 a 12 zákona č. 378/2007 Sb., o
léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech):
§ 1
Úvodní ustanovení
(1) Tato vyhláška zapracovává příslušné předpisy Evropských
společenství^1) a upravuje registraci léčivých přípravků, její změny,
prodloužení, převod registrace, převzetí registrace, vydávání povolení
pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných
programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků,
způsob oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého
přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o
bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o předepsání nebo použití
neregistrovaného léčivého přípravku, náležitosti zpráv podávaných
osobou odpovědnou za farmakovigilanci, způsob podání informace o
neintervenční studii v České republice a o jejím ukončení, bližší
podmínky uchovávání dokumentace včetně rozsahu, a dále stanoví pravidla
pro stanovení rozsahu poskytovaných informací z farmakovigilančního
systému.
(2) Pro účely této vyhlášky se rozumí
a) vakcínami, toxiny a séry, ze kterých se sestávají humánní
imunologické léčivé přípravky podle § 2 odst. 2 písm. c) zákona o
léčivech:
1. vakcíny používané k aktivní imunizaci, jako vakcíny proti záškrtu,
tetanu a dávivému kašli, proti přenosné dětské obrně, virové hepatitidě
A, virové hepatitidě B, choleře, tuberkulóze (BCG), proti neštovicím,
2. přípravky používané k pasivní imunizaci, jako difterický antitoxin,
globulin proti neštovicím, antilymfocytární globulin,
3. přípravky používané k ověření stavu imunity, zejména tuberkulin a
tuberkulin PPD, toxiny pro Schickův test a Dickův test, brucellin,
b) alergenovým přípravkem jakýkoli humánní přípravek, který je určený
ke zjištění nebo vyvolání specifické získané změny imunitní odpovědi na
alergizující agens,
c) novou léčivou látkou léčivá látka, která je:
1. chemické nebo biologické povahy nebo má povahu radiofarmaka a není
dosud obsažena v žádném přípravku registrovaném v rámci Evropských
společenství (dále jen „Společenství“),
2. izomerem, směsí izomerů, komplex, derivát nebo sůl chemické látky
mající odlišné vlastnosti s ohledem na bezpečnost a účinnost dané
chemické látky obsažené v přípravku již registrovaném v rámci
Společenství,
3. biologickou látkou, mající odlišnou molekulární strukturu, původ
zdroje suroviny nebo způsob výroby od biologické látky obsažené v
přípravku již registrovaném v rámci Společenství, nebo
4. povahy radiofarmaka, a je radionuklidem nebo nosičem dosud
neobsaženým v žádném přípravku již registrovaném v rámci Společenství
nebo jde o mechanismus včlenění radionuklidu do molekuly, který dosud
nebyl použit v žádném přípravku registrovaném v rámci Společenství,
d) biologickou látkou látka, která je vyrobena nebo extrahována z
biologického zdroje a k jejíž charakterizaci a stanovení jakosti je
nutná kombinace fyzikálních, chemických a biologických zkoušek a údajů
o výrobním procesu a jeho kontrole,
e) biologickým léčivým přípravkem přípravek, jehož léčivou látkou je
biologická látka; v důsledku toho se za biologické léčivé přípravky
především považují imunologické léčivé přípravky, krevní deriváty,
léčivé přípravky spadající do oblasti působnosti stanovené předpisem
Společenství upravujícím postupy Společenství pro registraci a dozor
nad léčivými přípravky^2) a přípravky pro moderní terapii vymezené v
části IV přílohy č. 1 této vyhlášky.
§ 2
Specifické léčebné programy s využitím v České republice
neregistrovaných humánních přípravků
(1) Obsahem návrhu specifického léčebného programu (dále jen „léčebný
program“) jsou kromě údajů stanovených zákonem o léčivech
a) obchodní firma a sídlo předkladatele, jde-li o právnickou osobu,
nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání, jde-li o
fyzickou osobu,
b) zdůvodnění léčebného programu; odůvodnění skutečnosti, že předmětem
léčebného programu je léčba, prevence nebo stanovení diagnózy vzácného
onemocnění nebo jde o jinou mimořádnou potřebu a jedná se o stavy
závažně ohrožující lidské zdraví; za stav závažně ohrožující lidské
zdraví je považován stav, který může zapříčinit smrt, ohrozit život,
vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, může
mít za následek trvalé nebo významné poškození zdraví nebo omezení
schopností; uvedou se jiné postupy léčby, prevence nebo diagnózy
připadající v daném případě v úvahu,
c) název humánního přípravku, který má být použit v léčebném programu,
včetně uvedení obsahu léčivých látek, velikosti a počtu balení a
informace, zda humánní přípravek je registrován v zahraničí; pokud je v
zahraničí registrován, uvede se země, rok registrace, držitel
rozhodnutí o registraci a registrační číslo,
d) farmaceutické údaje o použitém humánním přípravku v rozsahu
odpovídajícím stavu registrace; v případě humánních přípravků
registrovaných v některém státě Společenství nebo státě, s nímž byla
uzavřena mezinárodní dohoda^3), se farmaceutické údaje nepředkládají,
je-li současně obsahem návrhu léčebného programu souhrn údajů o
přípravku podle písmene f); v ostatních případech se předkládají
farmaceutické údaje v rozsahu odpovídajícím žádosti o povolení nebo
ohlášení klinického hodnocení podle jiného právního předpisu^4); nebo
je možné tyto údaje nahradit dokladem o kontrolách jakosti podle § 62
odst. 1 zákona o léčivech,
e) doklad o tom, že výrobce zajistí humánní přípravek pro léčebný
program, pokud předkladatelem léčebného programu není výrobce humánního
přípravku,
f) předklinické a klinické údaje o humánním přípravku v rozsahu
odpovídajícím souboru informací pro zkoušejícího předkládané při
žádosti o povolení klinického hodnocení^4); v případě humánních
přípravků registrovaných v zahraničí lze tyto údaje nahradit textem
souhrnu údajů o přípravku odpovídajícím textu schválenému příslušným
orgánem státu, ve kterém je humánní přípravek registrován,
g) plán léčebného programu vymezující cílovou skupinu osob, indikace,
omezení pro zařazení do programu, způsob použití humánního přípravku
včetně dávkování, dobu trvání léčebného programu,
h) způsob distribuce a identifikační údaje^5) osoby zajišťující
distribuci humánního přípravku; těmito údaji jsou obchodní firma a
sídlo této osoby, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě
jména, příjmení a místo podnikání této osoby, jde-li o fyzickou osobu;
pokud předkladatelem léčebného programu není distributor, předloží se
doklad o tom, že distributor je informován a souhlasí se zajištěním
distribuce v rámci léčebného programu,
i) způsob výdeje daného humánního přípravku,
j) způsob monitorování a vyhodnocování bezpečnosti a účinnosti
humánního přípravku,
k) informace pro pacienta v českém jazyce odpovídající přiměřeně
informacím určeným subjektům klinického hodnocení, popřípadě příbalové
informaci humánního přípravku,
l) identifikační údaje^5) osoby zajišťující kontrolu průběhu léčebného
programu a údaje o intervalech provádění kontroly a způsobu její
dokumentace,
m) informace, zda zahájení léčebného programu je považováno za
neodkladné,
n) doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti. Není-li
předkladatelem návrhu léčebného programu výrobce, distributor nebo
držitel rozhodnutí o registraci některého humánního přípravku a jde-li
o léčebný program, na jehož provedení je veřejný zájem nebo který může
mít zvlášť významné důsledky pro širší okruh osob, poskytne Ústav na
vyžádání předkladatele součinnost při shromáždění údajů podle písmen c)
a d) v rozsahu jemu dostupných informací.
(2) Ústav vypracuje stanovisko, které předá Ministerstvu zdravotnictví
(dále jen „ministerstvo“). Ministerstvo, s přihlédnutím k tomuto
stanovisku, vydá písemný souhlas s prováděním léčebného programu nebo
návrh odmítne, případně přihlédne k potřebě neodkladného zahájení
léčebného programu. Výsledek posouzení ministerstvo sdělí předkladateli
a Ústavu, který v případě vydání souhlasu přidělí humánnímu přípravku
kód, jde-li o humánní přípravek podléhající registraci.
(3) O léčebném programu, ke kterému byl vydán souhlas, se zveřejňují
tyto údaje:
a) název humánního přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a
kvantitativní obsah léčivých látek v humánním přípravku, velikost
balení, výrobce, popřípadě držitel rozhodnutí o registraci v jiné zemi,
distributor nebo osoba dovážející humánní přípravek ze třetích zemí,
b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání předkladatele,
jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma a sídlo, jde-li o
právnickou osobu,
c) cíl léčebného programu a doba platnosti souhlasu.
§ 3
Údaje a dokumentace k žádostem
(1) Žádosti a další dokumentace předkládané Ústavu, jde-li o humánní
přípravky, nebo Veterinárnímu ústavu, jde-li o veterinární přípravky,
musí být předloženy v elektronické podobě, pokud ve zvláštních
případech není s Ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s
Veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak.
Při zpracování žádosti a další dokumentace v elektronické podobě se v
případě humánních přípravků použije elektronický formát eCTD nebo
NeeS^19) podle pokynů Ústavu; tento formát se použije i pro informace a
zprávy podávané podle této vyhlášky v elektronické podobě Ústavu. V
případě veterinárních léčivých přípravků se použije elektronický formát
VNees, není-li ve zvláštních případech s Veterinárním ústavem dohodnuto
jinak.
(2) V žádosti se kromě údajů stanovených zákonem o léčivech uvede
a) obchodní firma a sídlo právnické osoby nebo jméno, popřípadě jména,
příjmení a místo podnikání fyzické osoby, podává-li tato osoba žádost
na základě zmocnění žadatelem,
b) návrh způsobu výdeje přípravku, jde-li o žádost o registraci nebo o
změnu registrace týkající se způsobu výdeje přípravku,
c) registrační číslo přípravku, jde-li o žádost o změnu, prodloužení,
převod nebo zrušení registrace.
(3) V případě, že žádost podává osoba zmocněná žadatelem, doloží tuto
skutečnost zmocněním s podpisem zmocnitele.
(4) K žádostem se přikládá doklad o zaplacení správního poplatku a
doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti na příslušném
formuláři s uvedením údajů umožňujících identifikaci platby. Žádá-li
žadatel o snížení nebo prominutí náhrady výdajů, popíše skutečnosti,
které by takový postup odůvodnily.
(5) Vyplněný formulář žádosti v elektronické podobě se předloží ve
formátu upřesněném příslušným ústavem způsobem umožňujícím dálkový
přístup. Pokud jsou součástí návrhu údajů uvedených na obalu také údaje
příbalové informace, nevyžaduje se předložení samostatného návrhu
příbalové informace. V případě žádostí v rámci vzájemného uznávání
registrací členskými státy podle § 41 zákona o léčivech se české návrhy
souhrnu údajů o přípravku, údajů uvedených na obalu, příbalové
informace a vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být
přípravek uváděn na trh, včetně barevné grafické úpravy, předloží
nejpozději do 5 dnů po uzavření postupu podle § 41 odst. 4 zákona o
léčivech.
(6) Za případy podle § 38 zákona o léčivech se považují
a) žádosti o registraci nebo žádosti o změnu v označení na obalu
přípravku, ve kterých žadatel vyjádří zájem o uvádění údajů na obalu v
jiném než českém jazyce, jde o přípravek, jehož výdej je rozhodnutím o
registraci vázán na lékařský předpis, a
1. přípravek je určen k léčbě závažných onemocnění a k použití při
poskytování zdravotní péče pod dohledem lékaře, včetně léčby pacienta i
mimo zdravotnické zařízení, jde-li o humánní přípravek,
2. z četnosti výskytu onemocnění lze odvodit, že počet balení na trhu
nepřesáhne 5000 kusů za rok, jde-li o humánní přípravek,
3. dostupnost přípravku v České republice je významná s ohledem na
ochranu zdraví zvířat, zdraví veřejnosti, ochranu životního prostředí
nebo zajištění pohody zvířat, jde-li o veterinární přípravek uváděný na
trh v množství nepřesahujícím 1000 balení za rok,
4. návrh označení na vnějším obalu žadatel předloží v anglickém,
německém nebo slovenském jazyce a
5. není registrován nebo není uváděn na trh ekvivalentní přípravek s
obalem označeným v českém jazyce,
6. na vnějším obalu, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal
neexistuje, je vhodným způsobem doplněno registrační číslo v České
republice a v podobě čárového kódu evropský zbožový kód EAN (dále jen
„evropský kód“), jde-li o humánní přípravek; v případě veterinárních
přípravků lze evropský kód na obalu uvést,
b) žádosti o umožnění uvedení jednotlivých šarží přípravku do oběhu,
jsou-li údaje uvedené na obalu v jiném než českém jazyce, pokud
1. jde o přípravek, jehož výdej je rozhodnutím o registraci vázán na
lékařský předpis,
2. není registrován nebo uváděn na trh ekvivalentní přípravek s obalem
označeným v českém jazyce,
3. počet balení šarže přípravku odpovídá potřebě řešení okamžitého
nedostatku přípravku, jehož označení na obalu je v českém jazyce,
4. nedostupnost přípravku by v případě humánního přípravku měla
bezprostředně závažné důsledky pro veřejné zdraví nebo v případě
veterinárního přípravku pro zdraví a pohodu zvířat, veřejné zdraví nebo
pro životní prostředí,
5. šarže přípravku byla propuštěna na trh ve státě Společenství,
6. základní údaje, za které se považují název přípravku, síla, léková
forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci, způsob uchovávání
a doba použitelnosti, odpovídají podmínkám registrace v České republice
a lze je z textu v cizím jazyce odvodit nebo jsou na obal v českém
jazyce doplněny,
7. každé balení je opatřeno schválenou příbalovou informací v českém
jazyce, dodávanou spolu s každým jednotlivým balením přípravku. Pokud
ve výjimečných případech tato informace nebude vložena do vnějšího
obalu, musí být neoddělitelně zevně připevněna, nebo musí být, jde-li o
humánní přípravek, jinak zajištěno, že příslušnou informaci obdrží
pacient,
8. na vnějším obalu, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal
neexistuje, jsou vhodným způsobem, například prostřednictvím dotisku
nebo samolepky doplněny v podobě čárového kódu evropský kód, odlišný od
zbožového kódu platného pro schválený obal přípravku a registrační
číslo přípravku v České republice, jde-li o humánní přípravek; v
případě veterinárních přípravků lze evropský kód na obalu uvést a
9. grafická úprava obalu je obdobou úpravy obalu uváděného na trh v
České republice.
(7) Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 2 a 3 dokládá
žadatel o registraci nebo o změnu registrace rozvahou o předpokládané
roční spotřebě, u registrovaných přípravků spotřebou za předchozí roky.
V případě následné spotřeby vyšší než 5000 kusů balení za rok, jde-li o
humánní přípravek, nebo 1000 kusů balení za rok, jde-li o veterinární
přípravek, předloží držitel rozhodnutí o registraci žádost o změnu
registrace za účelem označení na obalu v českém jazyce. Změny
registrace podle odstavce 6 se považují za změny v označení na obalu
přípravku nesouvisející se souhrnem údajů o přípravku podle § 35 odst.
5 zákona o léčivech. Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 1,
4 a 5 a podle odstavce 6 písm. b) doloží žadatel v žádosti a jejích
přílohách.
(8) Postupy pro jednotlivé typy žádostí nebo oznámení vypracované podle
pokynů vydávaných orgány Společenství, včetně potřebných podkladů a
formulářů, zveřejní Ústav způsobem umožňujícím dálkový přístup a
popřípadě i ve Věstníku Státního ústavu pro kontrolu léčiv a jsou k
dispozici v Ústavu, jde-li o žádosti a oznámení týkající se humánních
přípravků. Jde-li o žádosti a oznámení týkající se veterinárních
přípravků, postupuje se podle věty prvé obdobně a informace se
zveřejňují popřípadě i ve Věstníku Ústavu pro státní kontrolu
veterinárních biopreparátů a léčiv a jsou k dispozici ve Veterinárním
ústavu.
(9) Při sestavování a předkládání registrační dokumentace žadatelé o
registraci zohlední pokyny, které Ústav vydává v souladu s pokyny
vydávanými orgány Společenství.
§ 4
Žádosti o registraci přípravku
Rozsah údajů předkládaných v žádosti o registraci přípravku a k ní
přiložené dokumentace se stanoví v závislosti na konkrétní povaze
žádosti; těmito žádostmi jsou:
a) žádost, která je doložena dokumentací v celém rozsahu požadavků
podle § 26 odst. 5 zákona o léčivech a příloh č. 1 až 5 této vyhlášky
(dále jen „samostatná žádost“); do tohoto typu žádostí patří i žádosti
o registraci další lékové formy, další síly nebo další cesty podání
přípravku již registrovaného na základě samostatné žádosti; samostatnou
žádostí je i žádost o registraci přípravku založená na dobře zavedeném
léčebném použití léčivých látek v přípravku obsažených podle § 27 odst.
7 zákona o léčivech (dále jen „literární žádost“) a žádost o registraci
se souhlasem držitele rozhodnutí o registraci s využitím
farmaceutických, předklinických a klinických údajů již registrovaného
přípravku podle § 27 odst. 9 zákona o léčivech (dále jen „žádost se
souhlasem držitele“),
b) žádost o registraci přípravku obsahujícího léčivé látky, které jsou
složkami registrovaných přípravků, ale které dosud nebyly ve
Společenství v kombinaci použity pro léčebné účely, v souladu s § 27
odst. 8 (dále jen „žádost o fixní kombinaci“),
c) žádost s využitím odkazu na výsledky farmakologických a
toxikologických zkoušek, výsledky klinických hodnocení a v případě
veterinárního přípravku dále zkoušek bezpečnosti reziduí již předložené
v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o
registraci
1. v souladu s § 27 odst. 1 zákona o léčivech za předpokladu, že jde o
generika podle § 25 odst. 4 písm. b) zákona o léčivech, nebo
2. v souladu s § 27 odst. 4 zákona o léčivech, pokud přípravek
neodpovídá vymezení generika podle § 25 odst. 4 písm. b) zákona o
léčivech nebo pokud nelze bioekvivalenci prokázat studiemi biologické
dostupnosti nebo v případě změn léčivé látky nebo léčivých látek,
léčebných indikací, síly, lékové formy nebo cesty podání ve srovnání s
referenčním léčivým přípravkem, nebo
3. v souladu s § 27 odst. 5 zákona o léčivech za předpokladu, že jde o
podobný biologický přípravek; v případě této žádosti musí lhůta 8 let,
popřípadě 6 let podle § 27 odst. 1 zákona o léčivech a, jde-li o
veterinární přípravek, dále případně 13 let stanovená v § 27 odst. 1
zákona o léčivech uplynout nejpozději ke dni podání žádosti,
d) žádost o zjednodušený postup registrace homeopatického přípravku, v
rámci kterého se nevyžaduje důkaz léčebné účinnosti (dále jen „žádost o
zjednodušenou registraci homeopatického přípravku“) podle § 28 nebo 29
zákona o léčivech; tuto žádost lze podat pouze pro přípravky, u nichž
dostatečný stupeň ředění zajišťuje bezpečnost přípravku; přípravek
nesmí obsahovat více než 1 díl matečné tinktury v 10 000 dílech anebo,
jde-li o humánní přípravek, více než jednu setinu nejnižší dávky
používané v alopatii s ohledem na léčivé látky, jejichž přítomnost v
alopatickém přípravku má za následek nezbytnost předložení lékařského
předpisu; homeopatický přípravek může obsahovat více složek,
e) žádost o registraci tradičního rostlinného léčivého přípravku podle
§ 30 zákona o léčivech,
f) žádost o registraci specifického humánního homeopatického přípravku
podle § 28a zákona o léčivech.
Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci humánních přípravků
§ 5
(1) Obsah a členění údajů a dokumentace předkládaných s žádostí o
registraci humánního přípravku jsou uvedeny v přílohách č. 1, 3 až 5
této vyhlášky. Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá
poznatkům o humánním přípravku, jeho povaze, léčebnému prospěchu, který
přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím.
(2) Žádost o registraci humánního přípravku musí obsahovat veškeré
informace týkající se hodnocení humánního přípravku bez ohledu na to,
zda jsou pro humánní přípravek příznivé nebo nepříznivé. Především musí
být uvedeny všechny významné podrobnosti o jakékoli neúplné nebo
přerušené farmakologicko-toxikologické zkoušce nebo klinickém
hodnocení, které se týkají humánního přípravku, i o dokončeném
klinickém hodnocení, které se týká léčebných indikací neuvedených v
žádosti. Předloží se i srovnávací studie s jinými přípravky nebo jinou
léčbou a neintervenční studie, jsou-li dostupné.
(3) Jde-li o část dokumentace týkající se jakosti (chemické,
farmaceutické a biologické informace), jsou použitelné všechny
monografie, včetně obecných monografií a obecných statí Evropského
lékopisu podle § 11 písm. c) zákona o léčivech. Za podmínek stanovených
v příloze č. 1 této vyhlášky lze předložit certifikát shody s Evropským
lékopisem vydaným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, který
nahrazuje v této příloze stanovené části dokumentace.
(4) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací, kterou stanovuje
příloha č. 1 této vyhlášky. V případě literární žádosti se při
dokládání dobře zavedeného léčebného použití použijí pravidla stanovená
v příloze č. 1 této vyhlášky, části II bodu 1. K žádosti se přiloží i
příslušná odborná literatura. V případě žádosti se souhlasem držitele
se tento souhlas doloží prohlášením s podpisem. Držitel musí mít stálý
přístup k dokumentaci nebo ji musí vlastnit. Informovaný souhlas se
vztahuje na všechny moduly, takže je možný jen pro totožný humánní
přípravek.
(5) U žádostí podle § 4 písm. c) se předkládají údaje podle přílohy č.
1 této vyhlášky, a to moduly 1, 2 a 3 a příslušné části ostatních
modulů, dokládající a odůvodňující nepředložení výsledků předklinických
zkoušek a klinických hodnocení. Dále se předloží příslušná dokumentace
k posouzení těch aspektů bezpečnosti a účinnosti humánního přípravku,
které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; podobnost
humánního přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k humánnímu
přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit například průkazem
bioekvivalence nebo farmakodynamické nebo terapeutické ekvivalence. V
případě žádostí podle § 4 písm. c) musí navrhovaný souhrn údajů o
přípravku odpovídat aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je
odkazováno. Předloží se jak konečná podoba návrhu souhrnu údajů o
přípravku, tak text se zvýrazněnými změnami proti aktuálnímu souhrnu
údajů o přípravku, na nějž je odkazováno, a to v písemné i elektronické
podobě. Každá odchylka navrhovaného souhrnu údajů o přípravku od
aktuálního souhrnu údajů o přípravku se zdůvodní včetně údajů
týkajících se indikací nebo lékové formy, které budou v době uvedení
generika na trh chráněny patentovým právem.
(6) V případě podobných biologických léčivých přípravků, které
nesplňují podmínky vymezení generika podle § 25 odst. 4 písm. b) zákona
o léčivech, například kvůli rozdílům v surovinách nebo rozdílům v
postupech výroby takového biologického léčivého přípravku a
referenčního biologického léčivého přípravku, musí být předloženy
výsledky příslušných předklinických zkoušek nebo klinických hodnocení
týkající se těchto podmínek. Druh a množství doplňujících údajů, které
je třeba předložit, musí být v souladu s příslušnými kritérii
stanovenými jiným právním předpisem^4) a souvisejícími pokyny Evropské
komise (dále jen „Komise“), Evropské lékové agentury (dále jen
„agentura“) a upřesňujícími pokyny Ústavu. Pokud je vhodný referenční
přípravek registrován v České republice, nelze se odkazovat na
přípravek registrovaný v jiném členském státě. Evropský referenční
přípravek se využije pouze v případě, že vhodný referenční přípravek
není nebo nebyl registrován v České republice. Uvede se informace o
zemi původu evropského referenčního přípravku a o tom, ve kterých
zúčastněných státech je aplikován.
(7) S žádostí o zjednodušenou registraci humánního homeopatického
přípravku se nepředkládají souhrn údajů o přípravku, klinický souhrn a
klinický přehled z modulu 2 a modul 5 podle části I přílohy č. 1 této
vyhlášky. Modul 5 je nahrazen dokumentací odůvodňující homeopatické
použití základní látky nebo základních látek na základě příslušných
bibliografických podkladů. Pokud jde o moduly 3 a 4, předkládají se
údaje podle části III bodu 3 přílohy č. 1 této vyhlášky.
(8) S žádostí o registraci tradičního rostlinného léčivého přípravku se
předkládá dokumentace podle přílohy č. 1 této vyhlášky. Návrh souhrnu
údajů o přípravku podle přílohy č. 3 této vyhlášky v případě tradičního
rostlinného léčivého přípravku neobsahuje bod 5 - Farmakologické
vlastnosti.
(9) Se žádostí o registraci specifického humánního homeopatického
léčivého přípravku registrovaného podle § 28a zákona o léčivech se
předkládá dokumentace podle přílohy č. 1 k této vyhlášce. V modulu 3
podle části I přílohy č. 1 k této vyhlášce se předkládají údaje podle
části III bodu 3 přílohy č. 1 k této vyhlášce.
§ 6
(1) Zařadit mezi vyhrazené humánní přípravky lze
a) léčivé čaje a léčivé čajové směsi s výjimkou léčivých čajů a
léčivých čajových směsí obsahujících silně nebo velmi silně účinnou
látku,
b) multivitaminové humánní přípravky, pokud jejich doporučená denní
dávka neobsahuje více než 3333 jednotek vitamínu A nebo více než 400
jednotek vitamínu D; součástí takových humánních přípravků mohou být i
minerální látky,
c) adsorpční antidiarrhoika obsahující aktivní uhlí, pokud jedno balení
humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,
d) antiemetika obsahující teoklan moxastinia v nejvyšším množství 25
miligramů v jednotce lékové formy, a pokud jedno balení humánního
přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,
e) humánní přípravky obsahující paracetamol v nejvyšším množství 500
miligramů v jednotce lékové formy, a pokud jedno balení humánního
přípravku obsahuje nejvíce 12 jednotek lékové formy,
f) humánní přípravky obsahující ibuprofen v nejvyšším množství 200
miligramů v jednotce lékové formy, a pokud jedno balení humánního
přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,
g) humánní přípravky určené pro povrchovou dezinfekci drobných poranění
kůže a dezinsekční humánní přípravky určené pro zevní použití,
h) humánní přípravky v lékové formě náplastí obsahujících derivační
léčivé látky s místním působením,
i) humánní přípravky k odvykání kouření obsahující nikotin.
(2) Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 31 odst. 5 písm. a)
bodu 4 zákona o léčivech se zohlední především, zda název v tištěné,
rukopisné nebo vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného
humánního přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti
záměny při běžném zacházení s humánním přípravkem a důsledkům možné
záměny na zdraví pacientů.
(3) Je-li v rámci žádosti navrhován výdej humánního přípravku bez
lékařského předpisu nebo bez lékařského předpisu s omezením, případně
zařazení mezi vyhrazené humánní přípravky, předkládá se kromě
dokumentace uvedené v odstavci 4 nebo 5 též dokumentace uvedená v
příloze č. 6 této vyhlášky.
(4) Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace
podle § 26 odst. 5 písm. n) zákona o léčivech se předkládají v případě
humánního přípravku se žádostí o registraci a se žádostí o změnu
registrace, která má za následek významnou změnu příbalové informace.
Příbalová informace je srozumitelná, pokud pacienti jsou schopni v
příbalové informaci nalézt informace nezbytné pro správné a bezpečné
používání humánního přípravku, porozumět jim a postupovat podle nich.
Žadatel může využít dříve předložené posouzení čitelnosti a
srozumitelnosti příbalové informace v rámci posuzování jiných humánních
přípravků, ohledně kterých byl žadatelem, a to buď podobných danému
přípravku, nebo vztahujících se ke stejné bezpečnostní otázce. V
takovém případě musí být se žádostí předloženo odůvodnění. Odkazu nelze
využít a posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace je
třeba provést například u humánních přípravků obsahujících novou
léčivou látku, při změně způsobu výdeje, v případě významně odlišné
nové varianty humánního přípravku, v případě nové cílové skupiny
pacientů, v případě, kdy je potřebné zdůraznit některé pokyny pro
použití humánního přípravku. V případech, kdy je žádost předkládána ve
více členských státech, postačuje provést posouzení čitelnosti a
srozumitelnosti příbalové informace v jednom z úředních jazyků
členských států.
(5) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o
registraci se předkládají vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve
kterých má být humánní přípravek uváděn na trh, včetně barevné grafické
úpravy a jeden vzorek humánního přípravku od každého druhu vnitřního
obalu. Ústav může od požadavku na předložení vzorku upustit u léčivých
přípravků podléhajících regulaci zákonem č. 167/1998 Sb., o návykových
látkách a o změně některých dalších zákonů.
§ 7
Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárních přípravků
(1) S žádostí o registraci veterinárního přípravku se předkládají údaje
a dokumentace, jejíž obsah a členění jsou uvedeny v přílohách č. 2 až 5
této vyhlášky. Tyto přílohy se použijí i při předkládání údajů a
dokumentace pro účely vzájemného uznávání registrací podle § 41 odst. 1
zákona. Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o
veterinárním přípravku, jeho povaze, léčebnému prospěchu, který
přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím a aktuální úrovni vědeckého
poznání a technického pokroku v oblasti veterinárního lékařství.
(2) Žádost obsahuje veškeré informace týkající se hodnocení daného
veterinárního přípravku, ať jsou pro veterinární přípravek příznivé
nebo nepříznivé. Zejména se vždy uvedou všechny důležité podrobnosti o
jakékoliv neúplné nebo přerušené zkoušce nebo hodnocení, které se
týkají veterinárního přípravku.
(3) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací podle přílohy č. 2
této vyhlášky. V případě literární žádosti se uplatní požadavky
stanovené v příloze č. 2 této vyhlášky obdobně jako v případě žádostí
doložených experimentálními údaji.
(4) U žádostí s využitím odkazu se nepředkládají zprávy sestavené
odborníky podle hlavy VI přílohy č. 2 této vyhlášky pro části
dokumentace, pro které je využito odkazu na výsledky farmakologických a
toxikologických zkoušek, zkoušek bezpečnosti reziduí a výsledky
klinických hodnocení již předložené v rámci jiného registračního řízení
jiným držitelem rozhodnutí o registraci. V případě potřeby se u žádostí
podle § 4 písm. c) dále předloží dokumentace nezbytná pro posouzení
těch otázek bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku, které
nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; zásadní podobnost
veterinárního přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k
veterinárnímu přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit
například průkazem bioekvivalence nebo farmaceutické, farmakodynamické
nebo terapeutické ekvivalence. U žádostí s využitím odkazu navrhovaný
souhrn údajů o přípravku odpovídá obvykle aktuálnímu souhrnu údajů o
přípravku, na nějž je odkazováno; existují-li však v navrhovaném textu
odchylky, vyznačí se v návrhu a zdůvodní. Pokud je vhodný referenční
přípravek registrován, nelze se odkazovat na přípravek registrovaný v
jiném členském státě. Evropský referenční přípravek se využije pouze v
případě, že vhodný referenční přípravek není nebo nebyl registrován.
Požaduje se informace o zemi původu evropského referenčního přípravku a
o tom, ve kterých zúčastněných státech je aplikován. U žádosti
předkládané se souhlasem původního držitele se tento souhlas doloží.
(5) S žádostí o zjednodušenou registraci veterinárního homeopatického
přípravku se předkládá dokumentace podle hlavy V přílohy č. 2 této
vyhlášky k žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních
homeopatických přípravků se nepředkládají zprávy sestavené odborníky a
návrh souhrnu údajů o přípravku.
(6) Na dokumentaci předkládanou s žádostí o registraci veterinárního
přípravku jiného než imunologický veterinární přípravek se pro část
registrační dokumentace postihující kvalitu použijí veškeré příslušné
články, včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu.
Na imunologické veterinární přípravky se pro části registrační
dokumentace, které postihují kvalitu, bezpečnost a účinnost, použijí
veškeré příslušné články, včetně obecných článků a obecných kapitol
Evropského lékopisu. S ohledem na použití barviv ve veterinárním
přípravku se použijí požadavky stanovené v hlavě VIII přílohy č. 2 této
vyhlášky.
(7) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárního
přípravku dokládá, že výrobní postupy veterinárního přípravku se
provádí v souladu s požadavky pro správnou výrobní praxi. Dokumentace
dále dokládá, že farmakologické a toxikologické zkoušky, zkoušky
reziduí a zkoušky bezpečnosti byly provedeny v souladu s požadavky
správné laboratorní praxe.
(8) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárního
přípravku obsahujícího geneticky modifikovaný organismus, nebo z
geneticky modifikovaných organismů sestávajícího, obsahuje hodnocení
rizika souvisejícího s uváděním geneticky modifikovaného organismu do
životního prostředí podle jiného právního předpisu^9).
(9) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárního
přípravku určeného pro minoritní druhy nebo pro minoritní indikace
nemusí vždy obsahovat všechny údaje požadované v příloze č. 2, pokud
tak stanoví příslušný pokyn Komise či agentury.
(10) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o
registraci, se předkládá jeden vzorek přípravku od každého druhu
vnitřního obalu nebo po dohodě s Veterinárním ústavem vzory všech
vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární přípravek
uváděn na trh; předložen může být i vzorek veterinárního přípravku z
vývojových šarží, jehož vlastnosti odpovídají vlastnostem veterinárního
přípravku, který je předmětem žádosti.
§ 7a
Kritéria pro zařazení mezi vyhrazené veterinární přípravky, pro
posuzování zaměnitelnosti názvů veterinárních přípravků a pro
rozhodování o klasifikaci s ohledem na výdej pro veterinární přípravky
určené pro zvířata, od kterých jsou získávány živočišné produkty pro
výživu člověka
(1) Zařadit mezi vyhrazené veterinární přípravky lze:
a) absorpční antidiarrhoika,
b) antiseptické přípravky určené k ošetření povrchu kůže zvířete nebo
zvenku dostupných sliznic, včetně případů, kdy kůže nebo sliznice
vykazují počínající příznaky zánětu nebo jsou na nich přítomna drobná
poranění; jde rovněž o veterinární přípravky určené pro ošetření
pupečních pahýlů novorozených mláďat a kožních derivátů zvířat,
veterinární přípravky určené k přípravě operačního pole a určené k
aplikaci na mléčnou žlázu skotu za účelem prevence vzniku mastitid nebo
k jejich léčbě,
c) dermatologika,
d) derivancia,
e) insekticidní nebo akaricidní přípravky určené k zevnímu podání,
včetně veterinárních přípravků působících na vývojová stadia zevních
parazitů,
f) rehydratační roztoky určené k perorálnímu podání,
g) vitamínové a minerální přípravky,
h) dietetické přípravky,
i) antitympanika určená k perorálnímu podání, která dosahují účinku
svým fyzikálně-chemickým působením.
(2) Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 31 odst. 5 písm. a)
bodu 4 zákona se zvláště zohlední, zda název v tištěné, rukopisné nebo
vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného veterinárního
přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti vzniku rizika
pro veřejné zdraví, zdraví zvířat nebo pro životní prostředí.
(3) Podmínky, kdy lze v rozhodnutí o registraci stanovit, že
veterinární přípravek určený pro zvířata, od kterých jsou získávány
živočišné produkty pro výživu člověka, lze vydávat bez lékařského
předpisu, jsou stanoveny v hlavě VII přílohy č. 2 této vyhlášky.
§ 8
Změny registrace
V případě žádosti o změnu způsobu výdeje humánního přípravku z výdeje
na lékařský předpis na výdej bez lékařského předpisu nebo výdej bez
lékařského předpisu s omezením nebo zařazení mezi vyhrazené léčivé
přípravky musí předložená dokumentace splňovat požadavky uvedené v
příloze č. 6 k této vyhlášce.
§ 9
Převod registrace
(1) Žádost o převod registrace obsahuje kromě náležitostí vyžadovaných
zákonem o léčivech následující údaje a dokumentaci:
a) název přípravku, kterého se převod registrace týká, jeho lékovou
formu, sílu a registrační číslo,
b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání dosavadního
držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, nebo
obchodní firmu a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a jméno, popřípadě
jména, příjmení a místo podnikání osoby, na kterou má být rozhodnutí
převedeno, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li
o právnickou osobu, a návrh data, ke kterému se má převod registrace
uskutečnit,
c) prohlášení držitele rozhodnutí o registraci a osoby, na kterou má
být rozhodnutí převedeno, a to s jejich podpisy, že úplná a
aktualizovaná dokumentace týkající se přípravku nebo kopie této
dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být
rozhodnutí převedeno, přičemž tato dokumentace odpovídá dokumentaci
předložené Ústavu nebo Veterinárnímu ústavu v rámci registračního
řízení, popřípadě řízení o změnách registrace,
d) dokumenty předložené podle § 36 odst. 1 zákona osobou, na kterou má
být rozhodnutí převedeno, obsahují
1. jméno, popřípadě jména, příjmení, kontaktní adresu, telefonické a
elektronické spojení kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci
podle § 91a nebo § 95 odst. 1 zákona o léčivech,
2. pokud jde o humánní přípravky, adresu veřejně přístupné odborné
informační služby o přípravcích podle § 33 odst. 3 písm. g) bodu 1
zákona o léčivech, včetně kontaktních údajů,
e) návrhy souhrnu údajů o přípravku, příbalové informace, údajů
uvedených na obalech a vzory všech vnějších a vnitřních obalů, ve
kterých má být přípravek uváděn na trh, včetně barevné grafické úpravy,
obsahujících jméno osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno; kromě
údajů dotčených převodem registrace musí být návrhy souhrnu údajů o
přípravku, příbalové informace a údajů uvedených na obalech obsahově
totožné se schváleným souhrnem údajů o přípravku, příbalovou informací
a údaji uvedenými na obalech daného přípravku.
f) plán převodu povinností v oblasti farmakovigilance podle hlavy V
zákona o léčivech z dosavadního držitele rozhodnutí o registraci na
osobu, na kterou má být rozhodnutí převedeno, především formalizovaný
způsob předávání hlášení o nežádoucích účincích v období, kdy jsou na
trhu přípravky se starými kontaktními údaji, plán zajištění kontinuity
přehodnocování poměru prospěchu a rizik, a způsob převodu údajů o
farmakovigilanci a dalších relevantních informací.
(2) Jde-li o veterinární přípravek, předkládá se kromě údajů podle
odstavce 1 i plán převodu povinností v oblasti farmakovigilance podle
hlavy V zákona z dosavadního držitele rozhodnutí o registraci na osobu,
na kterou má být rozhodnutí převedeno. Plán převodu povinností obsahuje
zejména formalizovaný způsob předávání hlášení o nežádoucích účincích v
období, kdy jsou na trhu přípravky se starými kontaktními údaji, plán
zajištění kontinuity přehodnocování poměru prospěchu a rizik, a způsob
převodu údajů o farmakovigilanci a dalších relevantních informací.
§ 10
(1) Pro každou velikost balení nebo druh obalu se přidělí držiteli
rozhodnutí o registraci na základě rozhodnutí o registraci kód (§ 32
odst. 5 zákona). Nový kód se přidělí v případě změny názvu léčivého
přípravku, velikosti balení a druhu obalu a dále v případě převodu
registrace, převzetí registrace a při souběžném dovozu.
(2) Ústav nebo Veterinární ústav posuzuje údaje předložené v rámci
plnění podmínek podle § 32 odst. 3 a 4 zákona o léčivech a na základě
tohoto posouzení přehodnocuje, zda prospěch z použití přípravku za
podmínek vymezených souhrnem údajů o přípravku nadále převyšuje rizika
spojená s jeho použitím.
(3) Pokud žadatel o registraci veterinárního přípravku prokáže, že s
ohledem na potřebu dostupnosti veterinárního přípravku pro účely
veterinární péče a s ohledem na
a) zabránění utrpení zvířat,
b) vzácný výskyt indikací, pro které je veterinární přípravek určen,
c) nutnost přijetí efektivních veterinárních opatření k ochraně před
nákazami, nebo
d) aktuální stav vědeckého poznání,
není schopen před ukončením registračního řízení veterinárního
přípravku předložit úplné údaje týkající se jakosti, bezpečnosti nebo
účinnosti veterinárního přípravku, může být registrace udělena podle §
32 odst. 3 a 4 zákona o léčivech.
§ 11
Prodloužení registrace
K žádosti o prodloužení registrace přípravku předkládá držitel
rozhodnutí o registraci
a) kontaktní údaje pro osobu odpovědnou za farmakovigilanci, kontaktní
osobu pro komunikaci o závadách a stahování přípravku a kontaktní osobu
pro veřejně přístupnou odbornou informační službu o přípravku,
b) doklady o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě
přípravku, přičemž tyto doklady nesmí být starší 3 let, společně s
prohlášením kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění
daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány
jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe
při výrobě surovin; pro výrobní místa mimo území Evropského
hospodářského prostoru a mimo státy, které mají se Společenstvím
uzavřenu dohodu o vzájemném uznávání inspekcí správné výrobní praxe3),
se předloží seznam inspekcí správné výrobní praxe provedených v
posledních 5 letech s uvedením data, inspekčního týmu a výsledku
inspekce,
c) návrh textu souhrnu údajů o přípravku jak v konečné podobě, tak text
se zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, a souhrny
údajů o přípravku schválené zahraničními kontrolními úřady; v rámci
prodloužení registrace jsou kromě změn souhrnu údajů o přípravku podle
písmene f) přípustné pouze textové úpravy souhrnu údajů o přípravku bez
obsahových změn,
d) návrh textu příbalové informace jak v konečné podobě, tak text se
zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, případně návrh
údajů uváděných na obalech,
e) souhrn farmakovigilančního systému, aktualizovaný plán řízení rizik
a dodatek ke klinickému přehledu a neklinickému přehledu, a to v
rozsahu stanoveném pokynem Ústavu,
f) v případě humánního přípravku, souhrn farmakovigilančního systému,
aktualizovaný plán řízení rizik a dodatek ke klinickému přehledu a
neklinickému přehledu, a to v rozsahu stanoveném pokynem Ústavu,
g) dodatek k celkovému souhrnu o jakosti obsahující prohlášení experta
o jakosti přípravku, které dokládá, že držitel rozhodnutí o registraci
přípravku zavádí potřebné změny, které umožňují výrobu, kontrolu
jakosti a používání přípravku ve shodě s technickým a vědeckým pokrokem
a s dostupnými vědeckými poznatky a dále, že všechny změny v jakosti
přípravku jsou prováděny po schválení žádosti o změnu registrace a že
přípravek odpovídá příslušným pokynům Komise a agentury; prohlášení
musí být expertem podepsáno a přiloží se stručná informace o vzdělání,
výcviku a profesní zkušenosti experta,
h) v případě veterinárního přípravku
1. prohlášení klinického experta, které zhodnotí současný poměr rizika
a prospěšnosti přípravku, včetně zhodnocení důsledků způsobu výdeje;
toto prohlášení expert učiní na základě ucelených údajů a dokumentace k
danému léčivému přípravku, informací obsažených v periodicky
aktualizovaných zprávách o bezpečnosti přípravku a všech veřejně
dostupných údajů; v prohlášení expert potvrdí, že nejsou dostupné žádné
nové preklinické nebo klinické údaje, které by ovlivňovaly hodnocení
současného poměru rizika a prospěšnosti přípravku,
2. prohlášení experta pro bezpečnost, ve kterém se zhodnotí bezpečnost
pro uživatele, a je-li veterinární přípravek registrován pro zvířata,
od kterých jsou získávány produkty určené k výživě člověka, dále
bezpečnost pro spotřebitele potravin získávaných od ošetřených zvířat;
prohlášení experta shrnuje všechny nové významné informace za období,
které je předmětem hodnocení; v rámci posouzení poměru rizika a
prospěchu použití veterinárního přípravku expert rovněž zohlední riziko
pro životní prostředí,
3. prohlášení experta podle bodů 1 a 2 obsahuje jednoznačné vyjádření k
tomu, zda může být registrace přípravku prodloužena na neomezenou dobu
nebo pouze na dalších 5 let, popřípadě za jakých podmínek, včetně
zdůvodnění; jestliže tato podmínka spočívá v provedení změny v souhrnu
údajů o přípravku směřující k zajištění příznivého poměru prospěchu
přípravku a rizika z jeho používání, lze takovou změnu uskutečnit v
rámci prodloužení registrace, aniž by byla předkládána samostatná
žádost o změnu registrace; prohlášení musí být příslušným expertem
podepsáno a přiloží se stručná informace o vzdělání, výcviku a profesní
zkušenosti experta,
i) i) v případě veterinárního přípravku periodicky aktualizovanou
zprávu o bezpečnosti přípravku, aby v návaznosti na již předložené
periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti veterinárního přípravku
bylo pokryto celé období od vydání rozhodnutí o registraci nebo
posledního prodloužení registrace. Pokud toto období je pokryto více
periodicky aktualizovanými zprávami o bezpečnosti přípravku, předkládá
se Veterinárnímu ústavu podle jejich působnosti doplňující zpráva nebo
souhrnná překlenující zpráva v souladu s pokyny Komise a agentury,
j) schválené specifikace léčivé látky či léčivých látek a konečného
přípravku,
k) jeden vzorek přípravku v každém schváleném druhu vnitřního obalu; od
tohoto požadavku může Ústav, jde-li o humánní přípravek, upustit,
například u léčivých přípravků podléhajících regulaci zákonem č.
167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů.
Jde-li o veterinární přípravek, Veterinární ústav postupuje v této věci
obdobně. Předkládá se vzorek přípravku, který je uváděn do oběhu v
České republice. Není-li přípravek v České republice do oběhu uváděn,
předloží se údaje uváděné na obalu podle přílohy č. 5.
§ 12
Převzetí registrace
Žádost o převzetí registrace humánního přípravku z jiného členského
státu obsahuje následující údaje a dokumentaci:
a) název přípravku, kterého se převzetí registrace týká, jeho lékovou
formu, sílu, členský stát, ze kterého se registrace má převzít,
registrační číslo přípravku v tomto státě a datum vydání rozhodnutí o
jeho registraci,
b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele, jde-li
o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li o právnickou
osobu,
c) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání držitele
rozhodnutí o registraci v členském státě, ze kterého se registrace má
převzít, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li o
právnickou osobu,
d) čestné prohlášení žadatele, že není držitelem rozhodnutí o
registraci daného přípravku v členském státě ani osobou s ním
propojenou,
e) odůvodnění žádosti s doložením skutečností dokládajících zákonné
podmínky převzetí registrace,
f) doklad o registraci přípravku v členském státě,
g) seznam výrobců podílejících se na přebalování, přeznačování a
jakýchkoli dalších úpravách přípravku a doloží se příslušná povolení k
výrobě nebo doklady o splnění správné výrobní praxe,
h) číslo jednací a datum vydání povolení k distribuci, jehož je žadatel
nebo osoba zajišťující distribuci přípravku z příslušného členského
státu držitelem, v případě, že povolení k distribuci bylo vydáno
příslušným orgánem jiného členského státu Společenství, předloží se
kopie tohoto povolení,
i) způsob, jakým budou sledovány změny v registraci přípravku v
příslušném členském státě, popřípadě zastavení jeho výdeje nebo uvádění
na trh,
j) způsob, jakým bude zajištěna farmakovigilance,
k) vzorek přípravku v podobě, jaká je zamýšlena k uvedení na trh v
České republice, návrhy souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech
a příbalové informace. Tyto návrhy budou předloženy v českém jazyce,
pokud nebylo podle § 38 zákona o léčivech stanoveno jinak.
§ 13
Souběžný dovoz
(1) V žádosti o povolení souběžného dovozu se kromě údajů stanovených
zákonem o léčivech uvede:
a) obchodní firma a sídlo žadatele, jde-li o právnickou osobu, nebo
jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání, jde-li o fyzickou
osobu,
b) číslo jednací a datum vydání povolení k distribuci, jehož je žadatel
držitelem, v případě, že povolení k distribuci bylo vydáno příslušným
orgánem jiného členského státu Společenství, předloží se kopie tohoto
povolení,
c) způsob, jakým bude sledováno případné zastavení výdeje nebo uvádění
na trh, změny v registraci, pozastavení nebo zrušení registrace
referenčního přípravku v České republice a dováženého přípravku v
příslušném členském státě Společenství,
d) způsob, jakým bude zajištěna farmakovigilance,
e) v případě, že souběžně dovážený přípravek není svým složením nebo z
jiných příčin totožný s referenčním přípravkem pro souběžný dovoz,
žadateli dostupné údaje o tom, že rozdíly nemají za následek odlišnost
léčebných účinků souběžně dováženého přípravku od referenčního
přípravku pro souběžný dovoz a nepředstavují riziko pro veřejné zdraví;
v případě rozdílů ve složení pomocných látek nebo jiných významných
rozdílů se tyto rozdíly uvedou v příbalové informaci a na obalu
souběžně dováženého přípravku.
(2) V případě souběžného dovozu přípravku z Estonska, Litvy, Lotyšska,
Maďarska, Polska, Slovenska nebo Slovinska, jestliže jde o přípravek,
ve vztahu k němuž byla poskytnuta v České republice ochrana z patentu
nebo dodatkového ochranného osvědčení v době, kdy ve státě, ze kterého
je přípravek dovážen, taková ochrana být poskytnuta nemohla, se v
souladu se smlouvou o přistoupení České republiky k Evropské unii v
žádosti vyznačí, zda o záměru dovážet přípravek do České republiky
žadatel informoval nejméně jeden měsíc před předložením žádosti
majitele patentové nebo dodatkové ochrany nebo osobu oprávněnou z
takové ochrany vztahující se k dováženému přípravku.
(3) Na vnějším obalu přípravku, který je předmětem souběžného dovozu,
se vhodným způsobem, například prostřednictvím dotisku nebo samolepky,
uvedou základní údaje odpovídající podmínkám registrace přípravku v
České republice, které nelze z textu v cizím jazyce snadno odvodit, a
všechny údaje, které nejsou uvedeny latinkou. Za základní údaje se
považují především název přípravku, síla, léková forma, léčivá látka,
držitel rozhodnutí o registraci referenčního přípravku v České
republice, držitel povolení souběžného dovozu, způsob uchovávání a doba
použitelnosti. Název humánního přípravku na vnějším obalu Braillovým
písmem se uvede tak, aby nedocházelo k nejasnostem, pokud je název v
zemi vývozu odlišný. Dále se na vnějším obalu uvede se v podobě
čárového kódu evropský kód odlišný od kódu referenčního přípravku,
jde-li o humánní přípravky, registrační číslo referenčního přípravku v
České republice doplněné jednoznačnou identifikací uvedenou v povolení
souběžného dovozu. Na vnějším obalu veterinárních přípravků lze doplnit
evropský kód.
(4) Dochází-li u dováženého přípravku k přebalení do nového vnějšího
obalu, uvedou se na něm údaje podle přílohy č. 5 k této vyhlášce a
zároveň údaje podle odstavce 3.
§ 14
zrušen
§ 15
Oznamování nežádoucích účinků humánního přípravku
(1) Oznámení podezření nebo výskytu nežádoucího účinku humánního
přípravku obsahuje
a) údaje o léčené osobě, a to iniciály, datum narození, věk a pohlaví s
tím, že postačí sdělení alespoň jednoho z těchto údajů,
b) identifikační údaje5) oznamovatele,
c) popis nežádoucího účinku,
d) název humánního přípravku nebo léčivé látky podané léčené osobě,
popřípadě další údaje umožňující jejich identifikaci, podanou dávku a
způsob podání.
(2) K oznamování se používá formulář, který Ústav zveřejní ve Věstníku
Státního ústavu pro kontrolu léčiv a způsobem umožňujícím dálkový
přístup; oznámení však lze podat i jiným prokazatelným způsobem za
předpokladu, že obsahuje údaje podle odstavce 1.
(3) Oznámení o nežádoucích účincích humánních přípravků, včetně
doplňujících informací poskytnutých k řádnému vyhodnocení jednotlivých
případů, se poskytují v anonymní podobě vzhledem k léčené osobě. O
léčené osobě se sdělují údaje uvedené v odstavci 1 písm. a), na jejichž
základě léčenou osobu dokáže identifikovat pouze osoba oznamující
například rok narození a iniciály. Obdržené informace umožňující přímo
identifikovat léčenou osobu se nezpracovávají a na nosičích dat se
neuchovávají.
(4) Pokud oznámení o podezření na závažný nežádoucí účinek spočívá v
poskytnutí informace čerpané z odborné literatury nebo elektronických
zdrojů informací, ustanovení odstavce 1 se nepoužije a postačuje pouze
uvedení zdroje informace.
(5) Oznámená podezření na nežádoucí účinky předává Ústav držiteli
rozhodnutí o registraci bez identifikace osoby, která oznámení učinila.
(6) Doplňování informací k oznámení nežádoucích účinků zajišťuje Ústav
nebo držitel rozhodnutí o registraci podle toho, který z nich oznámení
obdržel první. V případě časové shody obdržení hlášení tak učiní po
vzájemné dohodě.
§ 16
Bližší podmínky archivace údajů vztahujících se k farmakovigilanci
humánních přípravků
Archivují se tyto doklady vztahující se k farmakovigilanci:
a) všechny originální dokumenty, vztahující se k jednotlivým případům
hlášení nežádoucích účinků, a to buď v písemné podobě, nebo v podobě
elektronicky sejmutého obrazu (scan) na archivačních nosičích dat,
b) záznamy ve farmakovigilančních databázích, a to v elektronické
podobě,
c) zálohy farmakovigilančních databází, a to na vhodném archivačním
nosiči dat,
d) dokumentace vztahující se k provedeným nebo probíhajícím
poregistračním studiím bezpečnosti,
e) shromážděné údaje o objemu výdeje, prodeje a předepisování,
f) korespondence vztahující se k farmakovigilančním aktivitám v písemné
nebo elektronické podobě; originální korespondence v písemné podobě
může být archivována v podobě elektronicky sejmutého obrazu,
g) periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti, a to v písemné nebo
elektronické podobě,
h) plány pro řízení rizik a dokumenty obdobné povahy, které se vztahují
k provádění farmakovigilančních aktivit, a to v listinné nebo
elektronické podobě,
i) pověření osoby nebo osob odpovědných za farmakovigilanci, a to v
listinné podobě.
§ 17
Informování o zahájení či ukončení neintervenční poregistrační studie
humánních přípravků
(1) Držitel rozhodnutí o registraci informuje elektronickou formou
Ústav o záměru provést neintervenční poregistrační studii s tím, že
poskytne následující údaje:
a) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání držitele
rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a
sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu,
b) identifikaci přípravku, který má být předmětem studie, kódem, který
je přidělený přípravku Ústavem (§ 32 odst. 5 zákona),
c) název studie,
d) identifikační číslo studie, pod kterým jsou vedeny dokumenty
držitele rozhodnutí o registraci vztahující se ke studii,
e) protokol studie, který obsahuje minimálně informace o účelu,
uspořádání, zaslepení, rozsahu, sledované populaci a cíle studie a
způsobu zpracování údajů, a
f) datum zahájení studie, předpokládané datum ukončení sběru dat,
dokončení analýz a předání závěrečné zprávy.
(2) Držitel rozhodnutí o registraci informuje elektronickou formou
Ústav o ukončení neintervenční poregistrační studie s tím, že poskytne
následující údaje:
a) identifikační číslo studie, které se oznámení týká,
b) jméno, případně jména, příjmení a adresu včetně telefonního čísla
místa poskytování zdravotní péče lékaře, který byl odpovědný za
lékařská rozhodnutí v místě provádění studie,
c) způsob a výši úhrady nákladů zkoušejícího (§ 52 odst. 2 zákona)
spojených s prováděním studie,
d) závěrečnou zprávu.
§ 17a
Informování o zahájení či ukončení neintervenční poregistrační studie
bezpečnosti humánních léčivých přípravků
(1) Držitel rozhodnutí o registraci informuje nejméně 60 dní přede dnem
zahájení studie elektronicky Ústav o záměru provést neintervenční
poregistrační studii bezpečnosti podle § 93j zákona o léčivech a sdělí
Ústavu tyto údaje:
a) jméno nebo obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci,
b) identifikace přípravku, který má být předmětem studie, kódem, který
je přidělený přípravku Ústavem,
c) název studie,
d) identifikační číslo studie zvolené držitelem rozhodnutí o
registraci,
e) datum zahájení sběru dat, předpokládané datum ukončení sběru dat,
dokončení analýz a předání závěrečné zprávy a
f) protokol studie.
(2) Držitel rozhodnutí o registraci informuje elektronicky Ústav o
ukončení neintervenční poregistrační studie bezpečnosti
charakterizované identifikačním číslem studie přidělené Ústavem s
uvedením data ukončení sběru dat.
§ 18
Způsob a rozsah oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného
humánního přípravku
(1) Oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného humánního
přípravku podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech podává ošetřující lékař v
elektronické podobě nebo písemně na adresu Ústavu.
(2) Oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného humánního
přípravku obsahuje tyto údaje:
a) název neregistrovaného humánního přípravku, kvalitativní a
kvantitativní obsah léčivých látek, jeho lékovou formu a velikost
balení,
b) identifikaci výrobce neregistrovaného humánního přípravku s uvedením
země výroby nebo identifikaci osoby odpovědné za jeho uvedení na trh v
jiné zemi než v České republice s uvedením této země,
c) identifikaci provozovatele, který neregistrovaný humánní přípravek
dodal,
d) adresu zdravotnického zařízení, ve kterém byl neregistrovaný humánní
přípravek předepsán nebo použit, a jméno, popřípadě jména, a příjmení
lékaře, který jej předepsal nebo použil,
e) identifikaci pacienta, pro kterého byl neregistrovaný humánní
přípravek určen, přičemž postačují iniciály, datum narození a pohlaví,
f) onemocnění, pro jehož léčbu byl neregistrovaný humánní přípravek
předepsán nebo použit,
g) předpokládaný počet balení použitý pro léčbu onemocnění daného
pacienta,
h) informaci o tom, zda ošetřující lékař poskytne údaje o výsledcích
použití neregistrovaného humánního přípravku u daného pacienta osobám
uvedeným pod písmenem b) nebo jejich zástupcům.
§ 19
zrušen
§ 20
Zrušovací ustanovení
Vyhláška č. 288/2004 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci
léčivých přípravků, jejích změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých
přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný
dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s
využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu
oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku,
včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a
způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku
(registrační vyhláška o léčivých přípravcích), se zrušuje.
§ 21
Účinnost
Tato vyhláška nabývá účinnosti prvním dnem kalendářního měsíce
následujícího po dni vyhlášení.
Ministr:
MUDr. Julínek, MBA v. r.
Ministr:
Mgr. Gandalovič v. r.
Příloha 1
Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě humánního
přípravku
Údaje a dokumentace se předkládají formou 5 modulů. Modul 1 obsahuje
administrativní údaje specifické pro Společenství, modul 2 obsahuje
souhrn o jakosti, neklinický a klinický souhrn, modul 3 obsahuje
chemické, farmaceutické a biologické informace, modul 4 obsahuje
neklinické zprávy a modul 5 obsahuje zprávy o klinických studiích.
Pokud je v této příloze vyhlášky použito pojmu „přípravek“, rozumí se
tím humánní léčivý přípravek.
ČÁST I
STANDARDIZOVANÉ POŽADAVKY NA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACI
1. MODUL 1: ADMINISTRATIVNÍ INFORMACE
1.1 Obsah
Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí
o registraci.
1.2 Formulář žádosti
Přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a
názvem léčivé látky nebo léčivých látek společně s lékovou formou,
cestou podání, silou a konečnou úpravou včetně balení. Musí být uvedeno
jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele, jde-li o
fyzickou osobu, případně obchodní firma a sídlo, jde-li o právnickou
osobu, společně s názvem a sídlem výrobců a míst, která jsou zapojena v
různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce
nebo výrobců léčivé látky), a případně se jménem a adresou dovozce ze
třetí země. Žadatel uvede typ žádosti a pokud jsou poskytovány i
vzorky, vyznačí jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna
místa výroby účastnící se výroby daného přípravku a prohlášení
kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného
přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen
léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při
výrobě surovin. Dále se připojí seznam zemí, ve kterých byla udělena
registrace, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu,
je-li přípravek registrován v členském státě Společenství, uvede se i
právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace
udělena, a připojí se kopie všech souhrnů údajů o přípravku, jak byly
schváleny členskými státy. Dále se uvede seznam zemí, ve kterých je o
registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem
zpět nebo registrace zamítnuta, zrušena nebo pozastavena, včetně
sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě
Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o
kterou je žádáno. V případě žádosti v rámci vzájemného uznávání
registrací podle § 41 zákona o léčivech, se předloží i seznam členských
států, kterých se žádost o registraci týká.
1.3 Souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3, označení na obalu
podle přílohy č. 5 a příbalová informace podle přílohy č. 4
Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace
předkládané podle § 26 odst. 5 písm. l) zákona o léčivech obsahují
alespoň tyto údaje a dokumenty:
a) charakteristiku posuzovaného přípravku,
b) popis použité metody posouzení s uvedením jazyka, v němž posouzení
proběhlo, a popisu skupiny pacientů použité pro posouzení s odůvodněním
jejich výběru,
c) otázky položené pacientům, včetně instrukcí a formulářů pro
odpovědi,
d) souhrn odpovědí pacientů s vyhodnocením výsledků,
e) příbalovou informaci se zvýrazněnými změnami provedenými na základě
provedeného posouzení čitelnosti a srozumitelnosti.
1.4 Informace o odbornících
Podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech musí odborníci
předložit v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům,
které tvoří registrační dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5
(chemická, farmaceutická a biologická dokumentace, neklinická
dokumentace a klinická dokumentace). Je požadováno, aby odborníci
kriticky zhodnotili jakost přípravku a šetření provedená na zvířatech a
lidech a ozřejmili veškeré údaje důležité pro hodnocení. Tyto požadavky
se splní předložením celkového souhrnu o jakosti, neklinického přehledu
(údaje ze studií prováděných na zvířatech) a klinického přehledu, které
jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V modulu 1 se
předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací
o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Uvede se profesní
vztah odborníka k žadateli.
1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí
Specifické požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II
této přílohy.
1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí
Žádosti o registraci obsahují, pokud je to potřebné, přehled hodnocení
rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí
vyplývající z použití a/nebo likvidace přípravku a je navrženo vhodné
označení na obalu. Uvede se riziko pro životní prostředí spojené s
uvolněním přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy nebo
z nich sestávajících (§ 31 odst. 6 zákona o léčivech). Informace
týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k
modulu 1. Informace se předloží v souladu s ustanoveními jiného
právního předpisu^9).
Informace zahrnuje:
1.6.1 úvod,
1.6.2 kopii písemného souhlasu nebo souhlasů se záměrným uvolněním
geneticky modifikovaného organismu do životního prostředí pro účely
výzkumu a vývoje podle části B směrnice 2001/18/ES,
1.6.3 informace požadované přílohami II až IV směrnice 2001/18/ES,
včetně metod pro detekci a identifikaci, stejně jako jedinečný kód
geneticky modifikovaného organismu a jakékoliv další informace o
geneticky modifikovaném organismu nebo přípravku týkající se posouzení
rizika pro životní prostředí,
1.6.4 zprávu o hodnocení rizika pro životní prostředí připravenou na
základě informací uvedených v příloze III a IV ke směrnici 2001/18/ES a
v souladu s přílohou II k uvedené směrnici,
1.6.5 závěr vypracovaný s přihlédnutím k výše uvedeným informacím a ke
zprávě o hodnocení rizika pro životní prostředí, v němž je navržena
vhodná strategie řízení rizik; tato strategie zahrnuje s ohledem na
daný geneticky modifikovaný organismus a přípravek plán poregistračního
sledování a identifikaci zvláštních údajů, které je třeba uvést v
souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informaci,
1.6.6 vhodná opatření pro informování veřejnosti.
Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a
profesní zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.
1.7 Informace o výhradním právu na trhu pro léčivý přípravek pro vzácná
onemocnění
1.8 Systém řízení rizik a popis způsobu zajištění farmakovigilance
Žádosti o registraci obsahují shrnutí farmakovigilančního systému a
plán řízení rizik, který popisuje systém řízení rizik.
Plán řízení rizik obsahuje:
a) bezpečnostní specifikaci,
b) farmakovigilanční plán,
c) plán poregistračních studií účinnosti,
d) opatření pro minimalizaci rizik a
e) souhrn plánu řízení rizik.
1.9 Informace o klinických studiích
1.10 Informace o použití u pediatrické populace
2. MODUL 2: SOUHRNY
Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické
údaje, neklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5
registrační dokumentace a poskytnout zprávy a přehledy sestavené
odborníky podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech. V
přehledech a souhrnech sestavených odborníky se zejména uvede, zda
přípravek odpovídá uvedenému složení, zdůvodnění kontrolních metod
použitých výrobcem, toxicita přípravku, pozorované farmakologické
vlastnosti, zda byly zjištěny u osob léčených přípravkem účinky
odpovídající údajům uvedeným žadatelem v dokumentaci, zda léčené osoby
přípravek dobře snášejí, jaké dávkování je doporučeno a jaké jsou
případné kontraindikace a nežádoucí účinky. V případě potřeby se uvedou
důvody pro využití bibliografických podkladů podle § 27 odst. 7 zákona
o léčivech.
Uvedou se a rozeberou kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně
tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na
tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v
modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4
(neklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace). Informace
obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému
číslování, které jsou podrobně propracovány v pokynech Komise. Přehledy
a souhrny se předloží v souladu se zásadami a požadavky stanovenými
touto vyhláškou.
2.1 Celkový obsah
Modul 2 zahrnuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až
5.
2.2 Úvod
Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a
navrženém klinickém použití přípravku, o jehož registraci je žádáno.
2.3 Celkový souhrn o jakosti
Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací
týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů.
Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů
jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány
příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou
podrobným údajům předloženým v modulu 3.
2.4 Neklinický přehled
Požaduje se úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in
vitro. Tento přehled obsahuje rozbor a odůvodnění testovací strategie a
jakýchkoliv odchylek od pokynů vztahujících se k neklinickému
hodnocení. S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne
hodnocení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními
farmakologickými a toxikologickými účinky. Analyzují se důsledky
jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi
sloučeninou použitou v neklinických studiích a přípravkem, který má být
uveden na trh. U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí
srovnatelnost materiálu použitého v neklinických studiích, klinických
studiích a přípravku, který má být uveden na trh. Jakákoliv nová
pomocná látka podléhá specifickému hodnocení bezpečnosti. Definují se
charakteristiky doložené neklinickými studiemi a analyzují se důsledky
nálezů pro bezpečnost přípravku při zamýšleném klinickém použití u
lidí.
2.5 Klinický přehled
Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů
obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke
klinickému vývoji přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí
týkající se studií a jejich provedení. Předloží se stručný přehled
klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení
prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje
se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují
navržené dávky a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o
přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika.
Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji,
a nevyřešené otázky.
2.6 Neklinický souhrn
Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky
farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií
provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:
2.6.1 úvod,
2.6.2 farmakodynamika: písemný souhrn,
2.6.3 farmakodynamika: tabulkový souhrn,
2.6.4 farmakokinetika: písemný souhrn,
2.6.5 farmakokinetika: tabulkový souhrn,
2.6.6 toxikologie: písemný souhrn,
2.6.7 toxikologie: tabulkový souhrn.
2.7 Klinický souhrn
Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o přípravku
obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických
studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a
bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií. Souhrn
klinických informací se předloží v tomto pořadí:
2.7.1 souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,
2.7.2 souhrn studií klinické farmakologie,
2.7.3 souhrn klinické účinnosti,
2.7.4 souhrn klinické bezpečnosti,
2.7.5 přehledy k jednotlivým studiím.
3. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O
PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY
3.1 Formát a úprava
Modul 3 má tuto obecnou strukturu:
obsah
soubor údajů
a) léčivá látka
1. obecné informace
1.1 názvosloví
1.2 struktura
1.3 obecné vlastnosti
2. výroba
2.1 výrobce nebo výrobci
2.2 popis výrobního procesu a jeho kontrol
2.3 kontrola materiálů
2.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
2.5 validace a/nebo hodnocení procesu
2.6 vývoj výrobního procesu
3. charakterizace
3.1 objasnění struktury a dalších vlastností
3.2 nečistoty
4. kontrola léčivé látky
4.1 specifikace
4.2 analytické metody
4.3 validace analytických metod
4.4 analýzy šarží
4.5 odůvodnění specifikace
5. referenční standardy nebo materiály
6. vnitřní obal a systém jeho uzavření
7. stabilita
7.1 souhrn a závěry o stabilitě
7.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro
poregistrační období
7.3 údaje o stabilitě
b) konečný přípravek
1.popis a složení přípravku
2. farmaceutický vývoj
2.1 složky přípravku
2.1.1 léčivá látka
2.1.2 pomocné látky
2.2 přípravek
2.2.1 vývoj složení
2.2.2 nadsazení
2.2.3 fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti
2.3 vývoj výrobního procesu
2.4 vnitřní obal a systém jeho uzavření
2.5 mikrobiologické vlastnosti
2.6 kompatibilita
3. výroba
3.1 výrobce nebo výrobci
3.2 složení šarže
3.3 popis výrobního procesu a jeho kontrol
3.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
3.5 validace a/nebo hodnocení procesu
4. kontrola pomocných látek
4.1 specifikace
4.2 analytické metody
4.3 validace analytických metod
4.4 odůvodnění specifikace
4.5 pomocné látky lidského nebo zvířecího původu
4.6 nové pomocné látky
5. kontrola konečného přípravku
5.1 specifikace
5.2 analytické metody
5.3 validace analytických metod
5.4 analýzy šarží
5.5 charakterizace nečistot
5.6 odůvodnění specifikace
6. referenční standardy nebo materiály
7. vnitřní obal a systém jeho uzavření
8. stabilita
8.1 souhrn a závěry o stabilitě
8.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro
poregistrační období
8.3 údaje o stabilitě
c) přílohy
1. výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)
2. hodnocení bezpečnosti cizích agens
3. pomocné látky
d) doplňující informace ve Společenství
1. schéma validace procesu pro přípravek
2. zdravotnický prostředek
3. certifikát nebo certifikáty shody
4. přípravky obsahující nebo využívající ve výrobní procesu materiály
zvířecího a/nebo lidského původu (TSE procedura)
d) odkazy na literaturu
3.2 Obsah: základní zásady a požadavky
(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí
obsahovat veškeré důležité informace o léčivé látce nebo léčivých
látkách a o konečném přípravku, tj. vývoj, výrobní proces,
charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu jakosti,
stabilita a popis složení a druhu obalu a velikosti balení konečného
přípravku.
(2) Předloží se dva hlavní bloky informací týkající se léčivé látky
nebo léčivých látek a konečného přípravku.
(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích
materiálech a surovinách použitých při výrobních operacích u léčivé
látky nebo léčivých látek a o pomocných látkách obsažených v konečném
přípravku.
(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole léčivé látky
a konečného přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly
reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost
Ústavu. Všechny kontrolní metody musí odpovídat současnému stavu
vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží se výsledky
validačních studií. V případě kontrolních metod uvedených v Evropském
lékopisu může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na
monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.
(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí na všechny látky,
přípravky a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na
ostatní látky se požaduje dodržování požadavků Českého lékopisu. Pokud
však byl materiál uvedený v Evropském lékopisu nebo v lékopisu
členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty
nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich
nejvyšší přípustné limity uvedeny a musí být popsána vhodná kontrolní
metoda. V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského
lékopisu nebo v Českém lékopisu mohla být nedostatečná pro zajištění
jakosti látky, může Ústav požadovat od držitele rozhodnutí o registraci
vhodnější specifikace. Ústav informuje orgány odpovědné za daný
lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům odpovědným za
daný lékopis podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých
doplňujících specifikacích. V případě analytických metod uvedených v
Evropském lékopisu se tento popis nahradí v každém příslušném oddíle
odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo
obecné statě.
(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, léčivá látka
nebo léčivé látky nebo pomocná látka nebo pomocné látky popsány ani v
Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán
soulad s monografií lékopisu třetí země. V takových případech musí
žadatel předložit kopii monografie společně s validací kontrolních
metod obsažených v monografii a případně s překladem.
(7) Pokud jsou léčivá látka anebo surovina a výchozí materiál nebo
pomocná látka nebo pomocné látky předmětem monografie Evropského
lékopisu, může žadatel požádat o certifikát shody, který, je-li udělen
Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, se předloží v příslušném
oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií Evropského
lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu
popsaných v tomto modulu. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že výrobní
proces nebyl od vydání certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro
jakost léčiv změněn.
(8) Pro dobře definovanou léčivou látku může výrobce léčivé látky nebo
žadatel zařídit, aby
a) podrobný popis výrobního procesu,
b) kontroly jakosti během výroby a
c) validace procesu
byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem léčivé látky přímo Ústavu
jako základní dokument o léčivé látce (drug master file). Nejsou-li
tyto údaje předloženy Ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za
úplnou.
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které
mohou být pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za přípravek.
Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými
šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval
žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se
dodají Ústavu; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli, pokud
se týkají otevřené části základního dokumentu o léčivé látce.
(9) Specifická opatření ohledně prevence přenosných zvířecích
spongiformních encefalopatií (materiály původu z přežvýkavců): v každém
stádiu výrobního procesu musí žadatel prokázat soulad použitého
materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí
spongiformní encefalopatie prostřednictvím přípravků a s jeho dodatky
zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným
pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody
s příslušnou monografií Evropského lékopisu uděleným Evropským
ředitelstvím pro jakost léčiv, nebo dodáním vědeckých údajů
dokazujících tento soulad.
(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko
potenciální kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak
stanovují příslušné pokyny, stejně jako příslušné obecné monografie a
obecné kapitoly Evropského lékopisu.
(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v
kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku,
musí být dostatečně podrobně popsány.
(12) Případně, je-li potřeba, se předloží označení CE vyžadované
právními předpisy Společenství pro zdravotnické prostředky.
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:
3.2.1 Léčivá látka
3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a
surovin
a) Poskytne se informace o názvosloví léčivé látky, včetně doporučeného
mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského
lékopisu a chemického názvu nebo názvů.
Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní
stereochemie, struktura molekuly a relativní molekulová hmotnost. U
biotechnologických léčivých přípravků se případně předloží schematická
sekvence aminokyselin a relativní molekulová hmotnost. Poskytne se
výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností léčivé
látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.
b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny
materiály, z nichž je vyrobena nebo extrahována léčivá látka.
Pro biologické léčivé přípravky se výchozími materiály rozumějí
jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy, orgány a
tkáně buď rostlinného, nebo zvířecího původu, buňky nebo tekutiny
(včetně krve nebo plazmy) lidského nebo zvířecího původu a
biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty, ať jsou
rekombinantní nebo ne, včetně primárních buněk).
Jakákoliv jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci léčivé látky, z
níž však léčivá látka přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační
média, fetální telecí sérum, přísady, pufry použité při chromatografii
aj., se označují jako suroviny.
3.2.1.2 Výrobní proces léčivé látky
a) Popis výrobního procesu léčivé látky je závazkem žadatele s ohledem
na výrobu léčivé látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho
kontrol se předloží informace stanovené v pokynech zveřejněných
agenturou.
b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě léčivé látky s
vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne
se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že
materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Uvede
se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a kontroly.
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních
výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby
a zkoušení.
c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující
požadavky:
Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.
S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích
spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat soulad léčivé látky
s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní
encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky
zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk
v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.
Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály
biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí,
musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.
Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná,
lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí
jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.
Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné
inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové
vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro
živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního
agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí
být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.
U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu
s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria
a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu.
Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.
d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický
krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace
procesu a/nebo hodnotící studie.
e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens
nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další
zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být
validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.
f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během
vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.
3.2.1.3 Charakterizace léčivé látky
Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé
látky.
Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na
fyzikálně-chemických anebo imunochemických anebo biologických metodách,
stejně jako informace o nečistotách.
3.2.1.4 Kontrola léčivé látky
Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní
kontrole léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické
metody a jejich validace. Předloží se výsledky kontrol provedených na
jednotlivých šaržích.
3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály
Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí
chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.
3.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření
Předloží se popis vnitřního obalu, systému nebo systémů jeho uzavření a
jejich specifikace.
3.2.1.7 Stabilita léčivé látky
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky
studií.
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability,
včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a
validace těchto metod.
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability
pro poregistrační období.
3.2.2 Konečný přípravek
3.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku
A. Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace
musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného
přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro
a) léčivou látku nebo léčivé látky,
b) pomocnou látku nebo pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo
použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans,
stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně
atd.,
c) složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo
jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální
tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),
d) tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a
případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o
prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které
s ním budou dodávány.
B. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek
přípravků, se rozumí
a) v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm
nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název
příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,
b) v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN)
doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název
neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní
nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o
původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných
důležitých podrobností,
c) v případě barviv označení „E“ kódem podle jiného právního
předpisu^10).
C. Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivé látce nebo léčivých
látkách konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku
podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické
účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti
nebo objemu.
D. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se
kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to
nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.
F. U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 odst. 2 písm. c)]
se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky
hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní
složení všech přípravků předkládaných v České republice k registraci po
jejich registraci v některém členském státě musí být pro tutéž léčivou
látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.
G. Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou
být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou
organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti.
Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky
biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o
účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.
3.2.2.2 Farmaceutický vývoj
Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit,
že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho
uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné
pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.
Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních
kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být
identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti
procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost
přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se
provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o neklinických
studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k
žádosti o registraci.
a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně
jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou
ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých
léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.
b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a
koncentraci.
c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované
cestě podání a použití.
d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení nebo složeních.
e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a
doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.
f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako
rozdíly mezi výrobním procesem nebo procesy použitými k výrobě
pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého
konečného přípravku.
g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého
pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se
vezmou v úvahu možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.
h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být
mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem
a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.
i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu
musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem
nebo rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.
3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku
a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 26 odst. 5
písm. d) zákona o léčivech) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný
přehled o povaze prováděných operací. Pro tento účel musí obsahovat
alespoň
1. údaje o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a
odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by
procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu
složek,
2. v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se
opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
3. experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá
nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek
kritický,
4. pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných procesech
sterilizace a/nebo aseptických postupech,
5. podrobné složení šarže, včetně nadsazení. Uvede se jméno, adresa a
odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené
místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být
prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění
konzistence výrobního procesu. Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření
shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne
analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která nezahrnuje
stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek,
pokud podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).
Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na
kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je
přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.
c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro
kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním
procesu.
3.2.2.4 Kontrola pomocných látek
a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či
pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se
daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole
těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro
jejich zamýšlené použití. Barvivo musí v každém případě splňovat
požadavky jiných právních předpisů^11). K ověření stanovených kritérií
čistoty se použijí metody analýzy, jimiž se ověřuje splnění kritérií
pro čistotu u některých přídatných látek použitých v potravinách.
b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich
odůvodnění. Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.
c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo
zvířecího původu.
S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích
spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky,
že přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika
přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím
léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním
věstníku Evropské unie.
Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně
předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné
zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním
vědeckých údajů dokazujících tento soulad.
d) Nová pomocná látka:
Pro pomocnou látku nebo pomocné látky použité poprvé v přípravku nebo
novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě,
charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o
bezpečnosti, jak neklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného
pro léčivou látku.
Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a
biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se
léčivé látky (3.2.1).
Informace o nové pomocné látce může být předložena jako samostatný
dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce. Pokud žadatel
není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument
musí být žadateli k dispozici pro předložení Ústavu.
Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se
předloží v modulu 4 dokumentace.
Klinické studie se předloží v modulu 5.
3.2.2.5 Kontrola konečného přípravku
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny
jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství
materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních
operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny
jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná
odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku
vyrobení 5 %.
Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během
doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich
validaci.
3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály
Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení
konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se
léčivé látky.
3.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření
Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření,
včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací.
Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží
metody, které nejsou uvedeny v lékopisu, včetně validace.
Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen
stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se
předloží doplňující informace.
3.2.2.8 Stabilita konečného přípravku
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky
studií.
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability,
včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a
validace těchto metod; v případě vakcín se případně předloží informace
o kumulativní stabilitě.
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability
pro poregistrační období.
4. MODUL 4: NEKLINICKÉ ZPRÁVY
4.1 Formát a úprava
Modul 4 má tuto obecnou strukturu:
4.1.1 obsah
4.1.2 právy o studiích
4.1.2.1 farmakologie
a) primární farmakodynamika
b) sekundární farmakodynamika
c) farmakologie vztahující se k bezpečnosti
d) farmakodynamické interakce
4.1.2.2 farmakokinetika
a) analytické metody a zprávy o validaci
b) absorpce
c) distribuce
d) metabolismus
e) vylučování
f) farmakokinetické interakce (neklinické)
h) jiné farmakokinetické studie
4.1.2.3 toxikologie
a) toxicita po jednorázovém podání
b) toxicita po opakovaném podání
c) genotoxicita
1. in vitro
2. in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení)
d) karcinogenita
1. dlouhodobé studie
2. krátkodobé nebo střednědobé studie
3. jiné studie
e) reprodukční a vývojová toxicita
1. fertilita a časný embryonální vývoj
2. embryonální/fetální vývoj
3. prenatální a postnatální vývoj
4. studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je
potomstvo dále hodnoceno
f) místní snášenlivost
4.1.2.4 jiné studie toxicity
a) antigenicita
b) imunotoxicita
c) mechanistické studie
d) závislost
e) metabolity
f) nečistoty
g) jiné
4.1.2.5 odkazy na literaturu
4.2 Obsah: základní zásady a požadavky
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.
(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat
a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí
toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách
použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k
příslušnému patologickému stavu;
b) farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně
vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být
věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se
matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod
a při hodnocení výsledků.
Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace
o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.
(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé
přípravky a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být
potřebné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům;
provedený program zkoušení žadatel zdůvodní. Při vytváření programu
zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:
a) všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být
navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s
nimi,
b) musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a
perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního
potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než léčivých
látek, může jejich validované odstranění nahradit příslušnou studii.
(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti
pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.
(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho
skladování, musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných
produktů.
4.2.1 Farmakologie
Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.
1. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se
navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a
validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální
techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat.
Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek
dávka-účinek, čas-účinek. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s
údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.
2. Žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na
fyziologické funkce. Tato vyšetření se provedou při expozicích
odpovídajících předpokládanému léčebnému rozsahu a vyšších.
Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy, musí být
popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí
ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu
odezvy po opakovaném podání.
V případě farmakodynamických interakcí přípravku mohou být důvodem pro
zkoušky kombinací léčivých látek buď farmakologické předpoklady, nebo
údaje o léčebném účinku. V případě farmakologických předpokladů musí
farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou vést k tomu,
že kombinace má význam v léčebném použití. V případě údajů o léčebném
účinku, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace opírá o klinické
hodnocení, musí zkoušky objasnit, zda očekávané účinky kombinace mohou
být prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost
jakýchkoliv vedlejších účinků.
4.2.2 Farmakokinetika
Farmakokinetikou se rozumí studie osudu léčivé látky a jejích
metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce,
metabolismu (biotransformace) a vylučování léčivé látky a jejích
metabolitů.
Studie těchto různých fází se provede zejména pomocí fyzikálních,
chemických nebo případně biologických metod a sledováním
farmakodynamického působení samotné látky.
Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve
kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u
lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek,
jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických
účincích (např. četná diagnostika).
In vitro studie mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského
materiálu pro srovnání se zvířecím (vazba na bílkoviny, metabolismus,
interakce mezi léčivými přípravky).
Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je
nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly
prostudovány v souladu s ustanoveními této vyhlášky, nemusí být
farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické
hodnocení odůvodní jejich vynechání.
Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a
extrapolaci mezi použitými zvířecími modely a člověkem.
4.2.3 Toxikologie
a) Toxicita po jednorázovém podání
Zkouškou toxicity po jednorázovém podání se rozumí kvalitativní a
kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem
jednorázového podání léčivé látky nebo látek obsažených v přípravku, a
to v poměru a fyzikálně- chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve
skutečném přípravku. Zkouška toxicity po jednorázovém podání musí být
provedena v souladu s příslušnými pokyny zveřejněnými agenturou.
b) Toxicita po opakovaném podání
Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení
jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko- patologických změn
vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace
léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
Zpravidla se provádějí dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až
čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání dlouhodobé zkoušky závisí na
podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je popsat
potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při
klinických studiích. Trvání zkoušky je stanoveno v příslušných pokynech
zveřejněných agenturou.
c) Genotoxicita
Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je odhalit změny,
které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk.
Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví způsobené tím, že
vystavení mutagenu přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s
možností dědičných onemocnění a riziko somatických mutací, včetně
takových, které vedou k rakovině. Tyto studie jsou povinné pro
jakoukoliv novou látku.
d) Karcinogenita
Zpravidla jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních účinků:
1. Tyto studie se provádějí u každého přípravku, u něhož se očekává
klinické používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně
nebo opakovaně s přestávkami.
2. Tyto studie jsou doporučené u některých přípravků, pokud existuje
pochybnost o jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě
přípravku téže skupiny nebo podobné struktury jako u přípravku se
známými karcinogenními účinky nebo na základě důkazu ze studií toxicity
po opakovaném podání.
3. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami nejsou nutné; o těchto
sloučeninách se předpokládá, že se jedná u všech živočišných druhů o
karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový
přípravek určen k chronickému podávání člověku, může být potřebná
chronická studie, aby byly detekovány časné tumorigenní účinky.
e) Reprodukční a vývojová toxicita
Prostudování možného poškození samčí nebo samičí reprodukční funkce,
stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí provést vhodnými
zkouškami. Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci
dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve
všech stádiích vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako
latentních účinků, byl-li hodnocený přípravek podáván březí samici.
Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno. V závislosti
na předpokládaném použití přípravku mohou být potřebné doplňující
studie zaměřené na vývoj, v nichž je přípravek podáván potomkům.
Studie embryonální/fetální toxicity se zpravidla provádějí na dvou
druzích savců, z nichž by jeden neměl být hlodavec. Peri- a postnatální
studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je známo, že
metabolismus přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je
žádoucí zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl
stejný jako ve studiích toxicity po opakovaném podání. Při stanovování
plánu studie se vezme v úvahu stav vědeckého poznání v době předložení
žádosti.
f) Místní snášenlivost
Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit, zda jsou přípravky (jak
léčivé, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která mohou přijít
do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití.
Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky
podání nebo čistě fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být
odlišeny od toxických a farmakodynamických účinků.
Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro
humánní použití, přičemž u kontrolní skupiny nebo skupin se použije
vehikulum anebo pomocné látky. Je-li to potřebné, zahrnou se pozitivní
kontroly za použití referenčních látek. Plán zkoušek místní
snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky)
závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených
podmínkách podání v klinickém použití. Pokud je to potřebné, vyhodnotí
se reverzibilita místních poškození.
Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými in vitro zkouškami
za předpokladu, že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a
využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.
U chemických látek používaných na kůži nebo sliznice (např. dermálně,
rektálně, vaginálně) se vyhodnotí sensibilizační potenciál alespoň u
jednoho ze současně dostupných testovacích systémů (test na morčatech
nebo test na místních lymfatických uzlinách).
5. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH
5.1 Formát a úprava
Modul 5 má tuto obecnou strukturu:
5.1.1 obsah zpráv o klinických studiích
5.1.2 tabulkový výčet klinických studií
5.1.3 zprávy o klinických studiích
a) zprávy o biofarmaceutických studiích
1. zprávy o studiích biologické dostupnosti
2. zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence
3. zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo
4. zprávy o bioanalytických a analytických metodách
b) zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících
lidských biomateriálů
1. zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny
2. zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí
3. zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů
c) zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
1. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti
u zdravých subjektů
2. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti
u pacientů
3. zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku
4. zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku
5. zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci
d) zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
1. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky
u zdravých subjektů
2. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky
u pacientů
f) zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
1. zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se
deklarované indikace
2. zprávy o nekontrolovaných klinických studiích
3.zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, včetně jakýchkoliv
formálně integrovaných analýz, meta-analýz a překlenovacích analýz
4. jiné zprávy o studiích
h) zprávy o poregistrační zkušenosti
5.1.4 odkazy na literaturu
5.2 Obsah: základní zásady a požadavky
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:
a) Klinické údaje, které se předkládají podle § 26 zákona o léčivech,
musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného
stanoviska o tom, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení
registrace. Základním požadavkem je předložení výsledků všech
klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.
b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické
a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky
modulu 4 této přílohy. Klinická hodnocení se provádí v souladu s
ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, která zajistí, že
zkoušející se seznámí se závěry vyplývajícími z farmakologických a
toxikologických studií, žadatel poskytne zkoušejícímu alespoň soubor
informací pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace
známé před zahájením klinického hodnocení, včetně chemických,
farmaceutických a biologických údajů, toxikologických,
farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků
dřívějších klinických hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění
povahy, rozsahu a trvání navrženého hodnocení, přičemž úplné
farmakologické a toxikologické zprávy poskytne na vyžádání. Pro
materiály lidského nebo zvířecího původu se využijí všechny dostupné
prostředky k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens
před zahájením hodnocení.
c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní
dokumenty ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů
hodnocení) kromě lékařské dokumentace subjektů hodnocení byly
uchovávány vlastníky údajů
- po dobu nejméně 15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,
- nebo po dobu nejméně 2 let po udělení poslední registrace ve
Společenství, pokud nejsou předloženy nebo není záměrem předložit žádné
další žádosti o registraci ve Společenství,
- nebo po dobu nejméně 2 let po formálním přerušení klinického vývoje
hodnoceného přípravku.
Lékařská dokumentace subjektů hodnocení se uchovává v souladu s
právními předpisy, a to po nejdelší dobu požadovanou vnitřními předpisy
zdravotnického zařízení. Dokumentace však může být uchovávána i po
delší dobu, jestliže to stanoví dohoda se zadavatelem či je to
vyžadováno příslušnými orgány členského státu Společenství.
Zadavatel je odpovědný za informování zdravotnického zařízení o tom, že
dokumentace klinického hodnocení již nemusí být dále uchovávána.
Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci
týkající se hodnocení do té doby, dokud je přípravek registrován. Tato
dokumentace zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického
plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je hodnocení
prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném přípravku, referenčním
přípravku anebo použitém placebu; standardní operační postupy; veškerá
písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro
zkoušejícího; formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou
zprávu; osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu
uchovává zadavatel nebo následný vlastník po dobu 5 let po skončení
platnosti registrace přípravku.
Navíc pro hodnocení prováděná ve Společenství, držitel rozhodnutí o
registraci musí učinit doplňující opatření pro archivaci dokumentace v
souladu s ustanoveními zákona o léčivech, jeho prováděcích předpisů a
pokyny Ústavu, Komise a agentury. Jakákoliv změna vlastnictví údajů
musí být doložena. Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na
žádost Ústavu.
d) Údaje o každém klinickém hodnocení, uvedené v následujících
dokumentech, musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření
objektivního úsudku. Jde o tyto dokumenty:
- protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie
hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností
o použitém hodnoceném přípravku,
- osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,
- seznam zkoušejících, přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho
jméno, adresa, pracovní zařazení, kvalifikace a zastávané povinnosti
při provádění klinického hodnocení, místo, kde bylo hodnocení
provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně
formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,
- závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím a u multicentrických hodnocení
všemi zkoušejícími nebo hlavním zkoušejícím.
e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží Ústavu. Po
dohodě s Ústavem však žadatel může část těchto informací vynechat.
Úplná dokumentace se předloží neprodleně na vyžádání.
Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním výsledkům
stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho
snášenlivosti, účinnosti a jakékoliv účelné informace týkající se
indikací, kontraindikací, dávkování a průměrného trvání léčby, stejně
jako jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají být přijata při léčbě,
a klinických příznacích předávkování. Při sdělování výsledků
multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech
zúčastněných pracovišť ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a
účinnosti hodnoceného přípravku.
f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvede se
1. počet a pohlaví léčených subjektů,
2. výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů a srovnávací
testy,
3. počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro takové
vyřazení,
4. pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených
podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina
(2) nebyla vůbec léčena,
(3) dostávala placebo,
(4) dostávala jiný přípravek se známým účinkem,
(5) byla léčena jiným způsobem než pomocí přípravků,
5. četnost pozorovaných nežádoucích účinků,
6. podrobnosti o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému
riziku, např. starší lidé, děti, ženy během těhotenství nebo menstruace
nebo pacienti, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje
zvláštní pozornost,
7. parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti a výsledky vztažené k
těmto parametrům,
8. statistické hodnocení výsledků, pokud je vyžadováno plánem
hodnocení, včetně variability.
g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o
1. jakýchkoli příznacích návyku, závislosti nebo obtížného odvykání
pacientů od přípravku,
2. jakýchkoli pozorovaných interakcích s jinými současně podávanými
přípravky,
3. kritériích, na jejichž základě se vyloučí určití pacienti z
hodnocení,
4. všech úmrtích, která nastala během hodnocení nebo v období
následného sledování.
h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které
jsou požadovány pro nové přípravky, a musí prokázat bezpečnost a
účinnost kombinace.
i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v
průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a
vyhodnoceny další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.
j) Jestliže je přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se
údaje o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a
také se stanoví dlouhodobé dávkování.
5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích
Předloží se zprávy o studiích biologické dostupnosti, zprávy o studiích
srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích
korelace in vivo - in vitro a bioanalytické a analytické metody.
Navíc se provede hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné
prokázat bioekvivalenci pro přípravky uvedené v § 27 zákona o léčivech.
5.2.2 Zprávy o studiích farmakokinetiky využívajících lidských
biomateriálů
Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumí všechny
bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských
zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení
farmakokinetických vlastností léčivé látky. Předloží se zprávy o
studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu
a interakcí léčivé látky a studiích využívajících jiných lidských
biomateriálů.
5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:
1. absorpce (rychlost a rozsah),
2. distribuce,
3. metabolismus,
4. vylučování.
Musí být popsány klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků
údajů o kinetice pro schémata dávkování zejména u rizikových pacientů,
a rozdíly mezi člověkem a zvířecími druhy použitými v předklinických
studiích.
Kromě standardních farmakokinetických studií s mnohonásobnými vzorky se
mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu vztahu
mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy
farmakokinetiky v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z
klinických studií. Předloží se zprávy o studiích farmakokinetiky a
počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů a u pacientů, zprávy o
studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších faktorů
a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.
b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími
přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním
provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku.
Musí být prostudovány farmakokinetické interakce mezi léčivou látkou a
jinými přípravky nebo látkami.
5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně
1. vztahu dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,
2. zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,
3. způsobu účinku, pokud je to možné. Popíše se farmakodynamické
působení, které se nevztahuje k účinnosti. Prokázání farmakodynamických
účinků u lidí není samo o sobě dostačující ke zdůvodnění závěrů
vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému účinku.
b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími
přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním
provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku.
Musí být prostudovány farmakodynamické interakce mezi léčivou látkou a
jinými přípravky nebo léčivými látkami.
5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se
deklarované indikace
Obecně se klinická hodnocení provádí jako „kontrolovaná klinická
hodnocení“ a pokud možno randomizovaně a případně proti placebu a proti
zavedenému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné
uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude
lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a
terapeutické oblasti; v některých případech může být vhodnější
porovnávat účinnost nového přípravku s účinností zavedeného přípravku s
prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.
- Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být
účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k
vyloučení zkreslení, včetně využití postupů randomizace a zaslepení.
- Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých
statistických metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení
(včetně výpočtů vypovídací síly hodnocení), hladinu významnosti, která
má být použita, a popis statistické jednotky. Musí být doložena
opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace.
Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za
dostatečnou náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.
Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným
Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí do změn dávky
nebo potřeby současného podávání dalších přípravků, k závažným
nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti.
Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým
hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně
zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším
lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří
mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení
bezpečnosti na možná použití přípravku.
5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o
analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických
studiích
Předloží se uvedené zprávy.
5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti
Pokud je již přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se
informace týkající se nežádoucích účinků daného přípravku v těchto
zemích a přípravků obsahujících stejnou léčivou látku nebo léčivé
látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.
5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech
Pokud se podle příslušných pokynů agentury předkládají formuláře
záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném
pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené identifikátorem
studie.
ČÁST II
SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY
Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba
veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v
části I této přílohy přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí
žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.
1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ
Pro přípravky, jejichž léčivá látka nebo léčivé látky mají dobře
zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní
bezpečnosti podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech se použijí tato
zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I
této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické
vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné
použití se doloží následujícími specifickými pravidly:
a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného
léčebného použití“ složek přípravků, jsou:
- doba, po kterou je látka používána,
- kvantitativní aspekty používání látky,
- stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné
vědecké literatuře) a
- soulad vědeckých hodnocení.
Pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek a
způsobů použití mohou být nezbytná různá časová období. V každém
případě však doba požadovaná pro prokázání dobře zavedeného léčebného
použití složky přípravku a způsobu jejího použití nesmí být kratší než
10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky
jako přípravku ve Společenství. Pravidla pro dobře zavedené léčebné
použití lze využít pouze pro takové léčebné použití látky, které
splňuje zásady uvedené v tomto písmenu;
b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty
hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled
příslušné literatury, včetně podrobného popisu postupu použitého při
vyhledávání údajů a v případě, že v přehledu nejsou uvedeny všechny
nalezené zdroje informací, pak i postupu zvoleného k jejich výběru a
odůvodnění jejich zařazení. Přitom se přihlédne ke studiím před
uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké
literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a
zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá
dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o
dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako
platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou kromě
bibliografických údajů ze zkoušek a hodnocení sloužit i další
bibliografické údaje (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie
atd.), pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno jejich
použití. Dále by měl být doložen vztah přípravku k přípravkům
zmiňovaným v literárních přehledech;
c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím údajům a
v neklinickém a klinickém přehledu musí být odůvodněno, proč může být
uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti,
přestože některé studie chybí;
d) v neklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance
všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od
přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může
být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude
udělena registrace i přes existující rozdíly;
e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují
stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást
zvláštní důraz.
2. GENERICKÉ PŘÍPRAVKY
Žádosti založené na § 27 odst. 1 zákona o léčivech musí obsahovat údaje
popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji
prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci s původním
přípravkem za předpokladu, že původní přípravek není biologickým
léčivým přípravkem (bod 4).
U těchto přípravků jsou neklinické a klinické přehledy a souhrny
zejména zaměřeny na tyto prvky:
2.1 opodstatnění nepředložení předklinických zkoušek a klinických
hodnocení,
2.2 souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých
látek, stejně jako konečného přípravku (a případně příslušných
rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo
pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,
2.3 hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie
provedeny s ohledem na související pokyny agentury k hodnocení
biologické dostupnosti a bioekvivalence,
2.4 aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a
předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články
publikované v časopisech s odborným posouzením,
2.5 každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo
odvoditelné z vlastností původního přípravku a/nebo jeho terapeutické
skupiny, by mělo být probráno v neklinických a klinických přehledech a
souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou a/nebo doplňujícími
studiemi,
2.6 případně by měl žadatel k prokázání podobnosti předložit doplňující
údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů, izomerů
nebo derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a
účinnosti.
3. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH
Pokud léčivá látka v generickém přípravku obsahuje stejnou terapeuticky
účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s
odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem/izomerem, musí být doloženo,
že u složky nedochází k takové změně farmakokinetiky, farmakodynamiky
a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost.
Pokud ke změně profilu bezpečnost/účinnost dochází, považuje se toto
spojení za novou léčivou látku.
Pokud je nově registrovaný přípravek určen pro odlišné léčebné použití
než původní registrovaný přípravek nebo je předložen v odlišné lékové
formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s
odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících
toxikologických a farmakologických zkoušek anebo klinických hodnocení.
4. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Pokud údaje požadované podle ustanovení § 27 odst. 5 zákona o léčivech
neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků,
musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický
profil.
Pokud žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci
biologický léčivý přípravek, jak je definovaný v části I bodě 3.2 této
přílohy, s odkazem na původní přípravek registrovaný ve Společenství,
použije se tento postup:
3 údaje, které mají být předloženy nesmí být omezeny na moduly 1, 2 a 3
(farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o
bioekvivalenci a biologické dostupnosti. Druh a množství doplňujících
údajů, které je třeba předložit, musí být v souladu s příslušnými
kritérii stanovenými jiným právním předpisem^4) a souvisejícími pokyny
Komise, agentury a upřesňujícími pokyny Ústavu.
Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu
zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických
léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný přípravek má
více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost přípravku,
deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně
pro každou deklarovanou indikaci.
5. PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ
Žádosti založené na § 27 odst. 8 zákona o léčivech se týkají nových
přípravků, které sestávají alespoň ze dvou léčivých látek, jež nebyly
dříve ve Společenství jako přípravek s fixní kombinací.
Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5)
pro přípravek s fixní kombinací. Důraz se klade především doložení
klinické výhodnosti přípravku s fixní kombinací nad monoterapií
jednotlivými komponentami. V případě potřeby se předloží informace o
místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.
6. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
Pokud v souladu s ustanovením § 32 odst. 3 zákona o léčivech žadatel
prokáže, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a
bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože
- indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka,
že nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo
- za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace
poskytnuty, nebo
- shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými
zásadami lékařské etiky,
může být registrace udělena s určitými specifickými podmínkami.
Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:
- žadatel ukončí ve lhůtě určené Ústavem vymezený program studií, jehož
výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,
- daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v
určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně
v nemocnici, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,
- příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní
praktického lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek
jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.
7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumí žádosti o registraci
předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 anebo 5 sestává z kombinace
zpráv o neklinických anebo klinických studiích provedených žadatelem a
z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se
strukturou popsanou v části I této přílohy. Vhodnost formátu
dokumentace posoudí v jednotlivých případech Ústav.
ČÁST III
ZVLÁŠTNÍ PŘÍPRAVKY
V této části jsou stanoveny specifické požadavky ve vztahu k povaze
určitých přípravků.
1. BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
1.1 Přípravky pocházející z plazmy
U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně
od ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům
získaným z lidské krve nebo plazmy uvedené v „Informacích týkajících se
výchozích materiálů a surovin“ nahrazeny základním dokumentem o plazmě
(plasma master file), který může mít vystaven certifikát podle této
části.
a) Zásady
Pro účely této přílohy:
- základním dokumentem o plazmě se rozumí samostatný dokument oddělený
od registrační dokumentace, který poskytuje veškeré podrobné informace
o vlastnostech veškeré lidské plazmy použité jako výchozí materiál
anebo surovina pro výrobu subfrakcí nebo mezioperačních frakcí, složek
pomocných látek a léčivé látky nebo léčivých látek, které jsou součástí
léčivých přípravků nebo zdravotnických prostředků;
- každé zařízení pro frakcionaci/zpracování lidské plazmy připraví a
udržuje aktualizovaný soubor příslušných podrobných informací uvedených
v základním dokumentu o plazmě;
- základní dokument o plazmě předloží žadatel o registraci nebo držitel
rozhodnutí o registraci agentuře nebo Ústavu. Není- li žadatel o
registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci totožný s držitelem
základního dokumentu o plazmě, zajistí, aby mu byl základní dokument o
plazmě zpřístupněn za účelem předložení Ústavu. V případech podle druhé
odrážky písmene c), nejde-li o specifický případ podle poslední odrážky
téhož písmene, Ústav vyčká s rozhodnutím o žádosti, až agentura vydá
certifikát;
- každá registrační dokumentace obsahující složku pocházející z lidské
plazmy se musí odkázat na základní dokument o plazmě odpovídající
plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina.
b) Obsah
Základní dokument o plazmě musí obsahovat informace o plazmě použité
jako výchozí materiál nebo surovina, zejména:
1. Původ plazmy
- Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí odběr
krve/plazmy, včetně inspekcí a schválení a epidemiologických údajů o
infekcích přenosných krví.
- Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí zkoušení
odběrů a směsí plazmy, včetně informací o inspekcích a schválení.
- Kritéria pro výběr a vyloučení dárců krve/plazmy.
- Zavedený systém, který umožňuje sledovat cestu každého odběru od
zařízení pro odběr krve/plazmy až ke konečným přípravkům a naopak.
2. Jakost a bezpečnost plazmy
- Soulad s monografiemi Evropského lékopisu.
- Zkoušení odběrů krve/plazmy a směsí na přítomnost infekčních agens,
včetně informací o zkušebních metodách a v případě směsí plazmy údaje o
validaci použitých zkoušek.
- Technické charakteristiky vaků pro odběr krve a plazmy, včetně
informací o použitých antikoagulačních roztocích.
- Podmínky skladování a přepravy plazmy.
- Postupy pro karanténní sklad a/nebo dobu karantény.
- Charakterizace směsí plazmy.
3. Systém zavedený mezi výrobcem přípravku pocházejícího z plazmy anebo
jednotkou, která zpracovává nebo frakcionuje plazmu, na jedné straně a
středisky nebo zařízeními, které odebírají a zkoušejí krev/plazmu, na
druhé straně, definující podmínky jejich spolupráce a schválené
specifikace.
Dále musí základní dokument o plazmě obsahovat seznam přípravků, pro
které platí, ať jsou registrované nebo jsou v registračním řízení,
včetně hodnocených přípravků.
c) Hodnocení a certifikace
- U dosud neregistrovaných přípravků předloží žadatel o registraci
Ústavu úplnou dokumentaci s přiloženým odděleným základním dokumentem o
plazmě, pokud již tento dokument neexistuje.
- Základní dokument o plazmě je předmětem vědeckého a technického
hodnocení, které provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je
certifikát shody základního dokumentu o plazmě s právními předpisy
Společenství, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Vydaný
certifikát je použitelný v celém Společenství.
- Základní dokument o plazmě musí být vždy po roce aktualizován a nově
certifikován.
- Změny následně provedené v základním dokumentu o plazmě musí být
hodnoceny podle podmínek a postupem stanoveným příslušným předpisem
Společenství^12) o posuzování změn registrace.
- Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému
certifikátu nebo změně základního dokumentu o plazmě pro daný přípravek
nebo dané přípravky.
- Odchylně od ustanovení druhé odrážky tohoto písmene v případech, kdy
základní dokument o plazmě se týká pouze přípravků pocházejících z krve
nebo plazmy, jejichž registrace je omezena na Českou republiku, vědecké
a technické hodnocení daného základního dokumentu o plazmě provede
Ústav.
1.2 Vakcíny
U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu
vakcíny (vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro
léčivou látku nebo léčivé látky v modulu 3 použijí následující
požadavky.
Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské
chřipce, musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý
antigen vakcíny, který je léčivou látkou této vakcíny.
a) Zásady
Pro účely této přílohy:
- základním dokumentem o antigenu vakcíny se rozumí samostatná část
dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, která obsahuje veškeré
důležité biologické, farmaceutické a chemické údaje ke každé z léčivých
látek, jež jsou součástí této vakcíny. Samostatná část může být
společná pro jednu nebo více monovalentních anebo kombinovaných vakcín
předložených tímtéž žadatelem nebo držitelem rozhodnutí o registraci;
- vakcína může obsahovat jeden nebo více odlišných antigenů vakcíny.
Každý antigen obsažený ve vakcíně se považuje za léčivou látku;
- kombinovaná vakcína obsahuje alespoň dva odlišné antigeny vakcíny,
které mají vyvolat ochranu vůči jedné nebo více infekčním nemocem;
- monovalentní vakcína je vakcína, která obsahuje jeden antigen
vakcíny, jenž má vyvolat ochranu vůči jedné infekční nemoci.
b) Obsah
Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující
informace vyňaté z příslušné části (Léčivá látka) modulu 3 pro údaje o
jakosti, jak je popsáno v části I této přílohy:
Léčivá látka
1. Obecné informace, včetně souladu s příslušnou monografií nebo
monografiemi Evropského lékopisu.
2. Informace o výrobě léčivé látky: zde musí být zahrnut výrobní
proces, informace o výchozích materiálech a surovinách, specifická
opatření pro hodnocení bezpečnosti vůči TSE a cizím agens, stejně jako
výrobní zařízení a vybavení.
3. Charakterizace léčivé látky.
4. Kontrola jakosti léčivé látky.
5. Referenční standardy a materiály.
6. Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření.
7. Stabilita léčivé látky.
c) Hodnocení a certifikace
- U nových vakcín, které obsahují nový antigen vakcíny, předloží
žadatel Ústavu úplnou dokumentaci k žádosti o registraci, včetně všech
základních dokumentů o antigenu vakcíny odpovídajících každému
jednotlivému antigenu vakcíny, který je součástí nové vakcíny, pokud
již základní dokument pro jednotlivý antigen vakcíny neexistuje.
Vědecké a technické hodnocení každého základního dokumentu o antigenu
vakcíny provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát
shody s právními předpisy Společenství pro každý základní dokument o
antigenu vakcíny, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení.
Certifikát je použitelný v celém Společenství.
- Ustanovení první odrážky se použijí i pro každou vakcínu, která
sestává z nové kombinace antigenů vakcíny, bez ohledu na to, zda je
nebo není jeden nebo více těchto antigenů vakcíny součástí vakcín již
registrovaných ve Společenství.
- Změny obsahu základního dokumentu o antigenu vakcíny registrované ve
Společenství podléhají vědeckému a technickému hodnocení prováděnému
agenturou podle postupu stanoveného příslušným předpisem
Společenství^2). V případě pozitivního hodnocení vydá agentura
certifikát shody základního dokumentu o antigenu vakcíny s právními
předpisy Společenství. Certifikát je použitelný v celém Společenství.
- Odchylně od ustanovení první až třetí odrážky tohoto bodu (hodnocení
a certifikace) v případech, kdy základní dokument o antigenu vakcíny se
týká pouze vakcíny, jejíž registrace nebyla či nebude udělena postupem
Společenství, a za předpokladu, že registrovaná vakcína obsahuje
antigeny vakcíny, které nebyly hodnoceny postupem Společenství, vědecké
a technické hodnocení daného základního dokumentu o antigenu vakcíny a
jeho následné změny provede Ústav.
- Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému
certifikátu nebo změně základního dokumentu o antigenu vakcíny pro daný
přípravek nebo dané přípravky.
2. RADIOFARMAKA A PREKURZORY
2.1 Radiofarmaka
Pro účely této kapitoly se s žádostmi podle § 25 odst. 3 zákona o
léčivech předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující
specifické podrobnosti:
Modul 3
a) V souvislosti s kitem pro radiofarmaka, který má být radioaktivně
značen po dodání výrobcem, se považuje za léčivou látku ta složka,
která je určena jako nosič nebo k vazbě radionuklidu. Popis způsobu
výroby kitu pro radiofarmaka zahrnuje též podrobnosti o výrobě kitu a
podrobnosti o jeho doporučeném konečném zpracování na radioaktivní
přípravek. Nezbytné specifikace radionuklidu se případně popíšou podle
obecné nebo specifické monografie Evropského lékopisu. Dále se uvedou
všechny sloučeniny podstatné pro radioaktivní značení. Popíše se také
struktura radioaktivně značené sloučeniny.
U radionuklidů se vysvětlí příslušné jaderné reakce.
U generátoru se považují za léčivé látky jak mateřský, tak dceřinný
radionuklid. Uvede se obecný popis systému společně s podrobným popisem
složek, které mohou ovlivnit složení nebo jakost přípravku s dceřinným
radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje o eluátu nebo
sublimátu.
b) Uvedou se podrobnosti o povaze radionuklidu, totožnost izotopu,
pravděpodobné nečistoty, nosič, celková a měrná aktivita.
c) Mezi výchozí materiály patří ozařované terče.
d) Uvedou se úvahy o chemické/radiochemické čistotě a jejím vztahu k
biodistribuci.
e) Popíše se radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná
aktivita.
f) U generátorů jsou požadovány podrobnosti o zkoušení mateřského a
dceřinného radionuklidu. Pro eluáty generátoru musí být předloženy
zkoušky pro mateřské radionuklidy a pro další složky generátorového
systému.
g) Požadavek, aby byl obsah léčivých látek vyjadřován hmotností
účinných částí, platí pouze pro kity pro radiofarmaka. Pro radionuklidy
se vyjadřuje radioaktivita v jednotkách becquerel k danému datu a
případně času s odkazem na časové pásmo. Uvede se typ záření.
h) U kitů musí specifikace konečného přípravku obsahovat zkoušky
ověření radioaktivního značení. Zahrnou se vhodné kontroly
radiochemické a radionuklidové čistoty radioaktivně značené sloučeniny.
Uvede se a stanoví se obsah jakéhokoliv materiálu podstatného pro
radioaktivní značení.
i) Uvede se informace o stabilitě u radionuklidových generátorů, kitů
pro radionuklidy a radioaktivně značených přípravků. Doloží se
stabilita radiofarmak ve vícedávkových lahvičkách během používání.
Modul 4
Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V
diagnostice jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí
vlastnost. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti radiofarmak musí zohlednit
požadavky na přípravky a aspekty radiační dosimetrie. Doloží se
orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované radiační dávky se
vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle
příslušné cesty podání.
Modul 5
Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přichází v úvahu;
jestliže výsledky nejsou předloženy, uvede se odůvodnění v klinických
souhrnech.
2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení
Ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro
účely radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace,
které zohlední možné důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení
nebo in vivo rozkladu radioaktivně značeného produktu, tj. otázky
týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta. Dále se vždy
předloží příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj.
expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního
prostředí. Zejména se předloží následující informace, jsou-li
uplatnitelné:
Modul 3
Ustavení modulu 3 platí při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak
je uvedeno výše [bod 2.1 písm. a) až i)], jsou-li uplatnitelná.
Modul 4
Pokud jde o toxicitu po jednorázovém podání a po opakovaném podání,
předloží se výsledky studií provedených v souladu s požadavky správné
laboratorní praxe, pokud není odůvodněno jinak.
Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě
považovány za užitečné.
Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce
příslušného „studeného“ nuklidu.
Modul 5
Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného
nejsou považovány ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak
určeného výhradně pro účely radioaktivního značení za relevantní.
Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru
radiofarmak po připojení na příslušnou molekulu nosiče.
3. HOMEOPATICKÉ PŘÍPRAVKY
Tento oddíl stanoví specifická ustanovení pro použití modulů 3 a 4 pro
homeopatické přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst. 2 písm. g)
zákona o léčivech.
Modul 3
Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené při
zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků a při
registraci specifických homeopatických přípravků s následujícími
modifikacemi.
a) Názvosloví
Latinský název homeopatické základní látky popsaný v dokumentaci
předložené s žádostí o registraci musí být v souladu s latinským názvem
v Evropském lékopisu; neexistuje-li v něm tento název, v lékopisu
členského státu. Případně se poskytne tradiční název nebo tradiční
názvy používané v ostatních členských státech.
b) Kontrola výchozích materiálů
Údaje a dokumentace k výchozím materiálům, tj. všem použitým materiálům
včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaného do
konečného přípravku, které jsou předkládány s žádostí, musí být
doplněny dalšími údaji o homeopatické základní látce.
Obecné požadavky na jakost se použijí pro veškeré výchozí materiály a
suroviny, stejně jako mezistupně výrobního procesu až do konečného
ředění, které je zpracováno do konečného přípravku. Je-li to možné,
požaduje se začlenění stanovení obsahu, pokud jsou přítomné toxické
látky a pokud nelze jakost kontrolovat v konečném ředění kvůli jeho
vysokému stupni. Každý krok výrobního procesu od výchozích materiálů po
konečné ředění, které je zpracováno do konečného přípravku, musí být
plně popsán.
V případě, že je zahrnuto ředění, musí být tyto kroky ředění provedeny
podle homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušné
monografii Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, lékopisu členského
státu
.
c) Kontrolní zkoušky konečného přípravku
Obecné požadavky na jakost se použijí pro homeopatické konečné
přípravky, jakákoliv výjimka musí být žadatelem řádně odůvodněna.
Musí být stanovena totožnost a obsah všech toxikologicky významných
složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace anebo stanovení obsahu všech
toxikologicky významných složek nejsou možné, např. kvůli jejich
zředění v konečném přípravku, prokáže se jakost kompletní validací
výrobního procesu a procesu ředění.
d) Zkoušky stability
Musí být doložena stabilita konečného přípravku. Údaje o stabilitě
homeopatických základních látek jsou obecně přenosné pro
ředění/triturace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo
stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty
v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.
Modul 4
Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu registrace
homeopatických přípravků s následujícím upřesněním. Jakákoliv chybějící
informace musí být odůvodněna, např. musí být odůvodněno, proč může být
uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie
chybí.
4. ROSTLINNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
S žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná
dokumentace, v níž musí být zahrnuty následující specifické
podrobnosti:
Modul 3
Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení
modulu 3, včetně souladu s monografií nebo monografiemi Evropského
lékopisu. Vezme se v úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je
žádost předložena. Zváží se následující aspekty specifické pro
rostlinné léčivé přípravky:
1. Rostlinné látky a rostlinné přípravky
Pro účely této přílohy se pojmy „rostlinné látky a rostlinné přípravky“
považují za rovnocenné pojmům „rostlinné drogy a přípravky z
rostlinných drog“, jak jsou definovány v Evropském lékopisu.
S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký
název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části
rostlin, definice rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v
jiných lékopisech) a laboratorní kód. S ohledem na názvosloví
rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název rostliny (rod,
druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice
rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku,
rozpouštědlo nebo rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma
uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.
K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky nebo rostlinných látek
a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků se uvede
fyzikální forma, popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů
(molekulární vzorec, relativní molekulová hmotnost, strukturní vzorec,
včetně relativní a absolutní stereochemie), stejně jako dalších složek.
K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a
odpovědnost každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené
místo výroby nebo zařízení, začleněné do pěstování/sběru a zkoušení
rostlinné látky, přichází-li v úvahu.
K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno,
adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé
navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do výroby a zkoušení
rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou
látku se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr
rostliny, včetně geografického zdroje léčivé rostliny a kultivace,
sklizně, sušení a skladovacích podmínek.
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný
přípravek se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces
rostlinného přípravku, včetně popisu zpracování, rozpouštědel a
činidel, purifikačních stupňů a standardizace.
S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn
popisující vývoj rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně
rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků s přihlédnutím k
navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky
srovnání fytochemického složení rostlinné látky nebo rostlinných látek
a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých v
podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky nebo
rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných
přípravků obsažených jako léčivá látka nebo léčivé látky v rostlinném
léčivém přípravku, který je předmětem žádosti.
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky
se uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a
fytochemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného
přípravku se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické
charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.
Předloží se specifikace pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a
případně rostlinný přípravek nebo rostlinné přípravky. Předloží se
analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných
látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
S ohledem na validaci analytických metod se předloží informace o
analytické validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické
metody použité pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a
případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz
šarží pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně rostlinný
přípravek nebo rostlinné přípravky, včetně látek uvedených v lékopisu.
Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky nebo rostlinných látek
a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních
materiálech použitých pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných
látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie,
může žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským
ředitelstvím pro jakost léčiv.
2. Rostlinné léčivé přípravky
S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj
rostlinného léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě
podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání
fytochemického složení přípravků použitých v podpůrných
bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku,
který je předmětem žádosti.
5. PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
- V případě přípravku pro vzácná onemocnění podle předpisu
Společenství^13) se mohou použít obecná ustanovení části II bodu 6
(výjimečné okolnosti). Žadatel pak musí odůvodnit v neklinických a
klinických souhrnech důvody, pro které není možné poskytnout úplné
informace, a předložit odůvodnění poměru prospěšnost/riziko daného
přípravku pro vzácná onemocnění.
- Pokud se žadatel o registraci přípravku pro vzácná onemocnění
odvolává na ustanovení § 27 odst. 7 zákona o léčivech a části II bodu 1
této přílohy (dobře zavedené léčebné použití), může se systematické a
dokumentované použití dané látky výjimečně odkázat na použití této
látky podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech.
ČÁST IV
PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII
1. Přípravky pro moderní terapii jsou definovány v čl. 2 odst. 1 písm.
a) nařízení (ES) č. 1394/2007. Žádosti o jejich registraci musí být v
souladu s požadavky na formát popsaný v části I této přílohy.
Pro moduly 3, 4 a 5 se použijí technické požadavky na biologické léčivé
přípravky stanovené v části I této přílohy. Zvláštní požadavky na
léčivé přípravky pro moderní terapii popsané v oddílech 3, 4 a 5 této
části přílohy upravují , jak se požadavky uvedené v části I této
přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Kromě toho
byly ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem
léčivých přípravků pro moderní terapii v této části přílohy stanoveny
další doplňkové požadavky pro tyto přípravky.
Vzhledem ke specifické povaze léčivých přípravků pro moderní terapii je
možné stanovit úroveň kvality a neklinické i klinické údaje, které mají
být uvedeny v žádosti o registraci, na základě analýzy rizik a v
souladu svědeckými pokyny týkajícími se jakosti, bezpečnosti a
účinnosti léčivých přípravků.
Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny následující rizikové
faktory: původ buněk, tzn. autologní, allogenní, xenogenní, schopnost
proliferace a diferenciace a iniciace imunitní odpovědi, úroveň buněčné
manipulace, kombinace buněk s bioaktivními molekulami nebo
strukturálními materiály, charakter léčivých přípravků pro genovou
terapii, míra schopnosti replikace u virů nebo mikroorganismů
používaných in vivo, úroveň začlenění sekvencí nukleových kyselin nebo
genů do genomu, dlouhodobé působení, riziko onkogenicity a způsob
podání nebo použití.
Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny relevantní dostupné
neklinické a klinické údaje nebo zkušenosti s jinými souvisejícími
léčivými přípravky pro moderní terapii. Případné odchylky od požadavků
této přílohy musí být vědecky odůvodněny v modulu 2 dokumentace k
žádosti. Výše uvedená analýza rizik musí být v případě použití rovněž
uvedena a popsána v modulu 2. V tomto případě je nutné uvést použitou
metodiku, charakter zjištěných rizik a důsledky plynoucí z přístupu
založeného na analýze rizik pro program vývoje a hodnocení a je
zapotřebí popsat případné odchylky od požadavků této přílohy
vyplývající z analýzy rizik.
2. Definice
Pro účely této přílohy se kromě definic uvedených v nařízení (ES) č.
1394/2007 použije následující definice
2.1. léčivých přípravků pro genovou terapii^18), kterými se rozumějí
biologické léčivé přípravky, s výjimkou vakcín proti infekčním
onemocněním, které mají následující vlastnosti:
a) obsahují léčivou látku, která obsahuje rekombinantní nukleovou
kyselinu používanou u lidí nebo podávanou lidem k regulaci, opravě,
výměně, doplnění nebo odstranění genetické sekvence, nebo z takové
rekombinantní nukleové kyseliny sestává, a
b) jejich terapeutický, profylaktický nebo diagnostický účinek se
vztahuje přímo na sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny, kterou
obsahují, nebo na produkt genetické exprese této sekvence,
2.2. léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii^18), kterými se
rozumějí biologické léčivé přípravky, které mají následující
vlastnosti:
a) obsahují buňky nebo tkáně, které byly předmětem zásadní manipulace,
čímž došlo k e změně biologických vlastností, fyziologických funkcí
nebo strukturálních vlastností významných pro zamýšlené klinické
použití, nebo buňky nebo tkáně, které nejsou určeny k použití pro
stejnou základní funkci u příjemce a dárce, nebo z takových buněk nebo
tkání sestávají, přičemž za zásadní manipulace se zejména nepovažují
manipulace uvedené v příloze č. 1 přímo použitelného předpisu Evropské
unie^19), a
b) jsou prezentovány tak, že mají vlastnosti pro léčbu, prevenci nebo
diagnostiku v případě onemocnění na základě farmakologického,
imunologického nebo metabolického působení svých buněk nebo tkání, nebo
jsou za tímto účelem používány u lidí nebo podávány lidem.
3. Zvláštní požadavky týkající se modulu 3
3.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
K žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii se uvede
popis systému sledovatelnosti, který hodlá držitel rozhodnutí o
registraci vytvořit a udržovat, aby zajistil možnost sledování
jednotlivého přípravku a jeho výchozích materiálů a surovin včetně
všech látek přicházejících do styku s buňkami nebo tkáněmi, které může
obsahovat, od zdroje, přes výrobu, balení, skladování, přepravu, až po
dodání do zdravotnického zařízení, kde je přípravek používán.
Systém sledovatelnosti má být komplementární a slučitelný s požadavky
stanovenými v zákoně č. 296/2008 Sb. o lidských tkáních a buňkách, ve
znění pozdějších předpisů, a vyhláškou č. 422/2008 Sb. o stanovení
bližších požadavků pro zajištění jakosti a bezpečnosti lidských tkání a
buněk určených k použití u člověka, pokud jde o lidské buňky a tkáně s
výjimkou krevních buněk, a v zákoně č. 378/2007 Sb. o léčivech, ve
znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy, pokud jde o
lidské krevní buňky.
3.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
3.2.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
3.2.1.1. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující sekvenci
rekombinantní nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaný
mikroorganismus nebo virus.
Konečný léčivý přípravek sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo
geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru v konečném vnitřním
obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek
může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním
implantabilním zdravotnickým prostředkem.
Léčivá látka sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky
modifikovaného mikroorganismu nebo viru.
3.2.1.2. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující geneticky
modifikované buňky
Konečný léčivý přípravek sestává z geneticky modifikovaných buněk v
konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití.
Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým
prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
Léčivá látka sestává z buněk geneticky modifikovaných jedním z
přípravků popsaných v bodě 3.2.1.1.
3.2.1.3.
V případě přípravků sestávajících z virů nebo virových vektorů jsou
výchozími materiály složky, z nichž je virový vektor získán, to znamená
matečná inokula viru či virového vektoru nebo plasmidy použité k
transfekci hostitelských buněk a banka základních buněk od těchto
hostitelských buněk.
3.2.1.4.
V případě přípravků sestávajících z plasmidů, nevirových vektorů a
geneticky modifikovaných mikroorganismů s výjimkou virů nebo virových
vektorů jsou výchozími materiály složky použité k vygenerování
produkční buňky, to znamená plasmid, hostitelská bakterie a banka
základních buněk rekombinantních mikrobiálních buněk.
3.2.1.5.
V případě geneticky modifikovaných buněk jsou výchozími materiály
složky používané k získání geneticky modifikovaných buněk, kterými jsou
výchozí materiály k produkci vektorových, vektorových a lidských nebo
zvířecích buněk. Od systému banky použitého k produkci vektoru se
použijí zásady správné výrobní praxe.
3.2.2. Zvláštní požadavky
Kromě splnění požadavků stanovených v oddíle 3.2.1. a 3.2.2. části I
této přílohy dokumentace předkládaná k žádosti o registraci léčivého
přípravku pro genovou terapii obsahuje
a) informace o všech výchozích materiálech použitých k výrobě léčivé
látky, včetně přípravků nezbytných pro genetickou modifikaci lidských
nebo zvířecích buněk a podle potřeby následnou kultivaci a konzervaci
geneticky modifikovaných buněk, s ohledem na případnou absenci
purifikačních kroků,
b) údaje o genetické modifikaci, sekvenční analýze, oslabení virulence,
tropismu pro zvláštní tkáně a typy buněk, závislosti mikroorganismu
nebo viru na buněčném cyklu, patogenitě a vlastnostech rodičovského
kmene v případě přípravků obsahujících mikroorganismus nebo virus
c) v příslušných oddílech dokumentace popis nečistot z výrobního
procesu a nečistoty související s přípravkem, zejména virové
kontaminanty schopné replikace, pokud daný vektor nemá být schopen
replikace,
d) u léčivých přípravků sestávajících z plasmidů, údaje o kvantifikaci
různých forem plasmidů po celou dobu použitelnosti léčivého přípravku,
e) u geneticky modifikovaných buněk, zhodnocení výsledků zkoušek na
vlastnosti buněk před genetickou modifikací a po ní a před případnými
následnými postupy zmrazení či skladování a po nich.
V případě geneticky modifikovaných buněk se kromě zvláštních požadavků
na léčivé přípravky pro genovou terapii použijí jakostní požadavky na
léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového
inženýrství uvedené v oddíle 3.
3.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii
a na přípravky tkáňového inženýrství
3.3.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
Konečný léčivý přípravek se sestává z léčivé látky ve vnitřním obalu v
úpravě pro zamýšlené lékařské použití a v konečné kombinaci v případě
kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii.
Léčivá látka se skládá z upravených buněk nebo tkání.
Za výchozí materiály pro konečný léčivý přípravek se považují další
látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky,
biomateriály, biomolekuly a jiné složky, v kombinaci s manipulovanými
buňkami, jichž jsou integrální součástí, přičemž nemusí být
biologického původu.
Materiály použité při výrobě léčivé látky, zejména kultivační média,
růstové faktory, které nemají být součástí léčivé látky, se považují za
suroviny.
3.3.2. Zvláštní požadavky
Dokumentace k registraci léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii
a přípravků tkáňového inženýrství splňuje, kromě požadavků stanovených
v oddílech 3.2.1. a 3.2.2 části I této přílohy, požadavky na:
3.3.2.1. výchozí materiály sestávající se
a) ze souhrnných informací o darování, odběru a vyšetření lidských
tkání a buněk v souladu s ustanoveními zákona č. 296/2008 Sb., ve znění
pozdějších předpisů, a vyhlášky č. 422/2008 Sb., použitých jako výchozí
materiály; pokud jsou jako výchozí materiály použity jiné než zdravé
buňky nebo tkáně, zejména rakovinné tkáně, je třeba jejich použití
zdůvodnit,
b) v případě směsi allogenních buněčných populací, z popisu způsobu
vytváření směsí a opatření k zajištění jejich sledovatelnosti,
c) v rámci validace výrobního procesu, z charakterizace léčivé látky a
konečného přípravku, vývoje zkoušek, stanovení specifikací a stability,
kde je nutné zohlednit potenciální variabilitu způsobenou lidskými nebo
zvířecími tkáněmi a buňkami,
d) v případě xenogenních přípravků pocházejících z živočišných buněk z
poskytnutí informace o původu zvířat, zejména zeměpisném původu, chovu
zvířat, jejich stáří, zvláštních kritériích přijatelnosti, opatřeních
směřujících k prevenci a k sledování infekcí u zvířecích dárců, o
zkoušení zvířat na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně
přenášených mikroorganismů a virů, a informace o důkazech vhodnosti
chovných zařízení,
e) u přípravků pocházejících z buněk geneticky modifikovaných zvířat z
popisu zvláštní vlastnosti buněk související s genetickou modifikací,
kde se uvede podrobný popis metodiky tvorby a charakterizace
transgenního zvířete,
f) v případě genetické modifikace buněk z technických požadavků
uvedených v oddíle 3.2.,
g) z popisu a odůvodnění v případě zkoušení nějaké další látky, zejména
nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály,
biomolekuly nebo jiné složky, které jsou v kombinaci s upravenými
buňkami, jichž jsou integrální součástí,
h) v případě nosných struktur, matric a zdravotnických prostředků, na
které se vztahuje definice zdravotnického prostředku nebo aktivního
implantabilního zdravotnického prostředku, z informace požadované v
rámci oddílu 3.4. pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro
moderní terapii.
3.3.2.2. výrobní proces sestávající se
a) z validace procesu zajišťující shodu mezi jednotlivými šaržemi a
shodu procesů, funkční integritu buněk během celé výroby a přepravy až
do okamžiku aplikace nebo podání a náležitý stav diferenciace, a
b) u buněk kultivovaných přímo uvnitř matrice, nosné struktury nebo
zdravotnického prostředku nebo na matrici, nosné struktuře nebo
zdravotnickém prostředku, z informace o validaci procesu kultivace
buněk, pokud jde o pěstování buněk, funkci a integritu kombinace.
3.3.2.3. charakterizaci a strategii kontroly sestávající se z
a) podstatné informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi
buněk s ohledem na totožnost, čistotu, zejména cizí mikrobiální agens a
buněčné kontaminanty, životaschopnost, účinnost, karyologii a
tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití, včetně
prokázání genetické stability buněk,
b) kvalitativních a pokud možno kvantitativních údajů o nečistotách
souvisejících s přípravkem a nečistotách z výrobního procesu a o všech
materiálech, které by mohly během výroby vyvolat přítomnost
rozkládaných produktů, včetně odůvodnění rozsahu stanovení nečistot,
c) odůvodnění, pokud určité zkoušky pro propuštění nelze provést na
léčivé látce nebo konečném přípravku, ale pouze na klíčových
meziproduktech nebo jako zkoušky v průběhu výrobního procesu,
d) charakterizace dopadu biologicky aktivních molekul jako jsou růstové
faktory a cytokiny a jejich interakce s jinými složkami léčivé látky,
pokud jsou tyto bioaktivní molekuly součástí přípravku pocházejícího z
buněk,
e) informace o stavu diferenciace, strukturálním a funkčním uspořádání
buněk a případně vytvořené extracelulární matrici, je-li součástí
zamýšlené funkce trojrozměrná struktura; daná informace je součástí
charakterizace pro tyto přípravky pocházející z buněk; podle potřeby se
fyzikálně-chemická charakterizace doplní neklinickými hodnoceními.
3.3.2.4. pomocné látky
V případě pomocných látek používaných v buněčných nebo tkáňových
léčivých přípravcích, zejména složky transportního média, se používají
požadavky na nové pomocné látky stanovené v části I této přílohy, pokud
neexistují údaje o interakcích mezi buňkami nebo tkáněmi a pomocnými
látkami.
3.3.2.5. vývojové studie
Popis vývojového programu se musí týkat volby materiálů a procesů, a to
zejména s ohledem na integritu buněčné populace v konečném složení.
3.3.2.6. referenční materiály
Pro danou léčivou látku a konečný přípravek je doložen a
charakterizován referenční standard, který je pro ně podstatný a
specifický.
3.4. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii
obsahující zdravotnické prostředky
3.4.1. Léčivý přípravek pro moderní terapii obsahující zdravotnické
prostředky podle článku 7 nařízení (ES) č. 1394/2007.
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivého
přípravku pro moderní terapii obsahujícího zdravotnické prostředky je
a) popis fyzikálních vlastností a účinku přípravku,
b) popis metod vývoje přípravku, popis interakce a kompatibility mezi
geny, buňkami nebo tkáněmi a strukturálními složkami.
3.4.2. Kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii podle čl. 2
odst. 1 písm. d) nařízení (ES) č. 1394/2007
Pro buněčnou nebo tkáňovou část kombinovaného léčivého přípravku pro
moderní terapii se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro
somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v
oddíle 3.3. a v případě geneticky modifikovaných buněk se použijí
zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii uvedené v
oddíle 3.2.
Zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický
prostředek může být integrální součástí léčivé látky. V případě, že je
zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický
prostředek v okamžiku výroby, aplikace nebo podání konečného přípravku
kombinován s příslušnými buňkami, považuje se za integrální součást
konečného přípravku.
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci kombinovaného
léčivého přípravku pro moderní terapii jsou informace týkající se
zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického
prostředku, který je integrální součástí léčivé látky nebo konečného
přípravku, jež jsou podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého
přípravku pro moderní terapii. Tyto informace zahrnují:
a) informace o volbě a zamýšlené funkci zdravotnického prostředku nebo
implantabilního zdravotnického prostředku s jinými složkami přípravku,
b) prokázání shody zdravotnického prostředku, který je součástí daného
celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení
vlády č. 336/2004 Sb., kterým se stanoví technické požadavky na
zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů, nebo shody
aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí
daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1
nařízení vlády č. 154/2004 Sb., kterým se stanoví požadavky na aktivní
implantabilní zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů,
c) případně prokázání souladu zdravotnického prostředku nebo
implantabilního zdravotnického prostředku s požadavky týkajícími se TSE
stanovenými v zákoně č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na
výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění zákona č.
205/2002 Sb., a nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá
nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických
požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění
pozdějších předpisů, ve znění nařízení vlády č. 336/2004 Sb.,
d) jsou-li k dispozici, výsledky případného posouzení zdravotnického
prostředku, který je součástí daného celku, nebo aktivního
implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného
celku, které provedl subjekt v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb. o
zdravotnických prostředcích, ve znění pozdějších předpisů, a jeho
prováděcími předpisy.
Subjekt, který provedl posouzení podle písmene d) tohoto oddílu,
poskytne na vyzvání příslušného orgánu, který danou žádost posuzuje,
veškeré informace související s výsledky posouzení v souladu se zákonem
č. 123/2000 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími
předpisy. Může se jednat o informace a dokumenty obsažené v dotčené
žádosti o posouzení shody, podstatné pro hodnocení kombinovaného
léčivého přípravku pro moderní terapii jako celku.
4. Zvláštní požadavky týkající se modulu 4
4.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
Z důvodu jedinečných a rozmanitých strukturálních a biologických
vlastností léčivých přípravků pro moderní terapii nemusí být požadavky
části I modulu 4 této přílohy ohledně farmakologických a
toxikologických zkoušek léčivých přípravků vždy vhodné. Technické
požadavky v oddílech 4.1., 4.2. a 4.3. níže vysvětlují, jak se
požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky
pro moderní terapii. Ve vhodných případech a s přihlédnutím ke
specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii byly
stanoveny doplňkové požadavky.
V neklinickém přehledu musí být vysvětleno a opodstatněno odůvodnění
neklinického vývoje a kritéria použitá pro výběr příslušných druhů a
modulů in vitro a in vivo. Zvolený zvířecí model/modely může zahrnovat
zvířata se sníženou imunitou, zvířata s cíleně inaktivovaným knock-out
genem, či zvířata humanizovaná nebo transgenní. Zváží se použití
homologních modelů, zejména buňky myši analyzované u myší nebo modely
napodobující onemocnění, především pro studie imunogenity a
imunotoxicity.
Kromě požadavků uvedených v části I je obsahem dokumentace předkládané
k žádosti o registraci prokázání bezpečnosti, vhodnost a
biokompatibilita všech strukturálních složek jako jsou matrice, nosné
struktury a zdravotnické prostředky a případných dalších látek jako
jsou buněčné přípravky, biomolekuly, biomateriály a chemické látky,
které jsou přítomny v konečném přípravku. Zohlední se jejich fyzikální,
mechanické, chemické a biologické vlastnosti.
4.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
Za účelem určení rozsahu a typu neklinických studií nezbytných ke
stanovení vhodné úrovně neklinických údajů o bezpečnosti se přihlíží k
charakteru a typu léčivého přípravku pro genovou terapii.
4.2.1. Farmakologie
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivých
přípravků pro genovou terapii je
a) studie o působení in vitro a in vivo týkající se navrženého
léčebného použití farmakodynamické studie pro průkaz koncepce, s
použitím modelů u příslušných druhů zvířat, které mají prokázat, že
sekvence nukleové kyseliny dosáhne svého zamýšleného cíle, tj. cílového
orgánu nebo buněk a uskuteční svou zamýšlenou funkci, tzn. úroveň
exprese a funkční působení. V rámci studie se poskytnou údaje o trvání
účinku sekvence nukleové kyseliny a o navržených schématech dávkování v
klinických studiích,
b) studie k potvrzení specificity a trvání působení a účinnosti v
cílových buňkách a tkáních v případě, že má léčivý přípravek pro
genovou terapii působit selektivně nebo cíleně.
4.2.2. Farmakokinetika
a) Studie biodistribuce zahrnuje hodnocení persistence, clearance a
mobilizace. Dále součástí studie biodistribuce je doložení údajů o
riziku přenosu přes zárodečnou linii.
b) Společně s posouzením rizika pro životní prostředí jsou uvedeny
údaje o hodnocení vylučování a rizika přenosu na třetí strany, není-li
jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného
typu přípravku.
4.2.3. Toxikologie
a) U konečného léčivého přípravku pro genovou terapii se posuzuje jeho
toxicita. Kromě toho se v závislosti na typu přípravku zohlední
jednotlivá zkoušení léčivé látky a pomocných látek a zhodnotí se účinek
in vivo u látek odvozených od exprimované sekvence nukleové kyseliny,
které nejsou určeny pro fyziologickou funkci.
b) Studie toxicity po jedné dávce mohou být kombinovány s
farmakologickými a farmakokinetickými studiemi bezpečnosti, například k
hodnocení persistence.
c) Studie toxicity po opakovaných dávkách jsou uvedeny v případech, že
je zamýšleno opakované dávkování u lidí. Způsob a schéma podávání musí
přesně odpovídat plánovanému klinickému dávkování. V případech, kdy
jednorázové dávkování může u lidí způsobit prodloužené působení
sekvence nukleové kyseliny, se zváží studie toxicity po opakovaných
dávkách. Trvání studií může být delší než v případě standardních studií
toxicity v závislosti na persistenci léčivého přípravku pro genovou
terapii a očekávaných potenciálních rizicích. V tomto případě je
uvedeno odůvodnění doby trvání studie.
d) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého
přípravku pro genovou terapii na genotoxicitu. Nicméně standardní
studie genotoxicity se provádějí pouze v případech, kdy jsou nezbytné
pro zkoušky určité nečistoty nebo složky přenašeče.
e) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého
přípravku pro genovou terapii na karcinogenitu. Standardní celoživotní
studie karcinogenity u hlodavců se nepožadují. Nicméně musí být v
závislosti na typu přípravku zhodnocen v příslušných in vivo anebo in
vitro modelech in vivo / in vitro tumorogenní potenciál.
f) Reprodukční a vývojová toxicita: je doložena studií účinků na
fertilitu a reprodukční funkci, studií embryonální či fetální a
perinatální toxicity a studií přenosu přes zárodečnou linii, není-li
jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného
typu přípravku.
g) Doplňkové studie toxicity
1. Studie integrace:
Pro každý léčivý přípravek pro genovou terapii se poskytnou studie
integrace, pokud není neposkytnutí těchto studií vědecky odůvodněno,
například protože sekvence nukleových kyselin neproniknou do buněčného
jádra. Studie integrace se provedou v případě léčivých přípravků pro
genovou terapii, u nichž se sice neočekává schopnost integrace, avšak
údaje o biodistribuci naznačují riziko přenosu přes zárodečnou linii.
2. Imunogenita a imunotoxicita:
Součástí studie na toxicitu je doložení výzkumu potenciálních
imunogenních a imunotoxických účinků.
4.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii
a na přípravky tkáňového inženýrství
4.3.1. Farmakologie
a) Primární farmakologickou studií je doložen průkaz koncepce.
Prozkoumá se interakce přípravků pocházejících z buněk s okolní tkání.
b) Stanoví se množství přípravku potřebné k dosažení předpokládaného
účinku, to je efektivní dávka a v závislosti na typu přípravku
frekvence podávání.
c) Zohlední se sekundární farmakologické studie ke zhodnocení
potenciálních fyziologických účinků, které nesouvisí s předpokládaným
léčebným účinkem léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii a
přípravku tkáňového inženýrství nebo dalších látek, neboť kromě
sledování bílkoviny může dojít k vyloučení biologicky aktivních
molekul, nebo sledovaná bílkovina může mít nežádoucí cílová místa.
4.3.2. Farmakokinetika
a) Konvenční farmakokinetické studie k hodnocení absorpce, distribuce,
metabolismu a vylučování se nepožadují, pokud jsou vyhodnoceny
parametry jako životaschopnost, délka života, distribuce, růst,
diferenciace a migrace, není-li jejich nehodnocení řádně odůvodněno v
žádosti na základě dotčeného typu přípravku,
b) V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků
tkáňového inženýrství, které produkují systémově aktivní biomolekuly,
se zhodnotí distribuce, trvání a úroveň exprese těchto molekul.
4.3.3. Toxikologie
a) U konečného léčivého přípravku se posuzuje jeho toxicita. Zohlední
se jednotlivá zkoušení léčivé látky, pomocných látek, dalších látek a
případných nečistot z výrobního procesu.
b) V případě, že je trvání pozorování delší než v případě standardních
studií toxicity, zohlední se rovněž očekávaná životnost léčivého
přípravku, společně sjeho farmakodynamickým a farmakokinetickým
profilem. V tomto případě je uvedeno odůvodnění doby trvání studie.
c) Konvenční studie karcinogenity a genotoxicity se požadují, pouze v
souvislosti s tumorogenním potenciálem přípravku.
d) Doloží se výzkum na potenciální imunogenní a imunotoxické účinky
léčivého přípravku.
e) V případě přípravků pocházejících z buněk a obsahujících zvířecí
buňky je třeba vyřešit související specifické otázky týkající se
bezpečnosti, jako je přenos xenogenních patogenů na člověka.
5. Zvláštní požadavky týkající se modulu 5
5.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
5.1.1. Zvláštní požadavky v tomto oddíle části IV jsou doplňkovými
požadavky k požadavkům stanoveným v modulu 5 v části I této přílohy.
5.1.2. Pokud klinická aplikace léčivých přípravků pro moderní terapii
vyžaduje zvláštní souběžnou léčbu a zahrnuje chirurgické zákroky,
léčebný postup se zhodnotí a popíše jako celek, včetně informace o
standardizaci a optimalizaci těchto postupů během klinického vývoje.
Pokud zdravotnické prostředky použité během chirurgických zákroků k
aplikaci, implantaci nebo podání léčivého přípravku pro moderní terapii
by mohly mít dopad na účinnost nebo bezpečnost léčivého přípravku pro
moderní terapii, je třeba poskytnout informace o těchto zdravotnických
prostředcích.
Stanoví se specifická odborná způsobilost nutná k provedení aplikace,
implantace, podání nebo navazujících opatření. Podle potřeby se doloží
plán proškolení zdravotnických pracovníků ohledně postupů použití,
aplikace, implantace nebo podání těchto přípravků.
5.1.3. Pokud se vzhledem k charakteru léčivých přípravků pro moderní
terapii jejich výrobní proces v průběhu klinického vývoje změní, mohou
být vyžádány doplňkové studie k prokázání srovnatelnosti.
5.1.4. V průběhu klinického vývoje je třeba vyhodnotit rizika
vyplývající z potenciálních infekčních agens nebo použití materiálu
živočišného původu a přijmout opatření ke snížení takových rizik.
5.1.5. Volba dávek a rozvrh použití jsou stanoveny na základě studií
dávkování.
5.1.6. Účinnost navržených indikací je podložena příslušnými výsledky z
klinických studií s využitím klinicky významných parametrů pro
zamýšlené použití. V určitých klinických podmínkách může být požadován
důkaz dlouhodobé účinnosti a poskytnutí strategie hodnocení dlouhodobé
účinnosti.
5.1.7. V plánu řízení rizik je uvedena strategie dlouhodobého sledování
bezpečnosti a účinnosti.
5.1.8. V případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii
jsou studie bezpečnosti a účinnosti navrženy a prováděny pro
kombinovaný přípravek jako celek.
5.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
5.2.1. Farmakokinetické studie u lidí
Farmakokinetické studie u lidí zahrnují následující aspekty:
a) studie vylučování k řešení otázky vylučování léčivých přípravků pro
genovou terapii;
b) studie biodistribuce;
c) farmakokinetické studie léčivého přípravku a funkčních skupin
odpovědných za expresi genů zejména exprimované bílkoviny nebo
reprezentativní "podpisové" genomové sekvence.
5.2.2. Farmakodynamické studie u lidí
Farmakodynamické studie u lidí se musí zabývat expresí a funkcí
sekvence nukleové kyseliny po podání léčivého přípravku pro genovou
terapii.
5.2.3. Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:
a) výskytem vektoru schopného replikace;
b) výskytem nových kmenů;
c) přeskupením stávajících genomových sekvencí;
d) neoplastickou proliferaci způsobenou inzerční mutagenicitou.
5.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii
5.3.1. Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob
účinku založen na produkci definovaných aktivních molekul.
V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii, u nichž je
způsob účinku založen na produkci definovaných aktivních molekul, je
nutné se zabývat farmakokinetickým profilem, zejména distribucí,
trváním a úrovní exprese těchto molekul, pokud je to možné.
5.3.2. Biodistribuce, persistence a dlouhodobé přihojení složek
léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii.
V průběhu klinického vývoje je nutné se zabývat biodistribucí,
persistencí a dlouhodobým přihojením složek léčivého přípravku pro
somatobuněčnou terapii.
5.3.3. Studie bezpečnosti
Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:
a) distribucí a přihojením po podání;
b) ektopickým přihojením;
c) onkogenní transformací a věrností buněk či tkání k příslušné linii.
5.4. Zvláštní požadavky na přípravky tkáňového inženýrství
5.4.1. Farmakokinetické studie
Pokud pro přípravky tkáňového inženýrství nejsou relevantní konvenční
farmakokinetické studie, je nutné se v průběhu klinického vývoje
zabývat biodistribucí, persistencí a rozkladem složek přípravků
tkáňového inženýrství.
5.4.2. Farmakodynamické studie
Farmakodynamické studie jsou navrženy a uzpůsobeny vždy s ohledem na
specifické vlastnosti přípravků tkáňového inženýrství, které jsou
doloženy údaji o průkazu koncepce a kinetice přípravku k dosažení
zamýšlené regenerace, reparace nebo výměny. Vhodné farmakodynamické
markery související se zamýšlenou funkcí a strukturou se zohlední.
5.4.3. Studie bezpečnosti
Použije se oddíl 5.3.3.
Příloha 2
Požadavky na registrační dokumentaci pro veterinární přípravky
HLAVA I
POŽADAVKY NA VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY JINÉ NEŽ IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ
PŘÍPRAVKY
Není-li v Hlavě III stanoveno jinak, vztahují se ustanovení této Hlavy
na veterinární přípravky jiné než imunologické veterinární přípravky
ČÁST 1: SOUHRN REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
A.
ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE
Veterinární přípravek, který je předmětem žádosti o registraci, je
určen svým názvem a názvem léčivé látky či léčivých látek společně se
silou a lékovou formou, způsobem a cestou podání a popisem konečného
prodejního ba lení přípravku, včetně balení, označení na obalu a
příbalové informace.
Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobců a
míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby, zkoušení a
propouštění (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců
léčivé látky či léčivých látek), a popřípadě se jménem a adresou
dovozce.
Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených s
žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna
místa výroby,která se účastní výroby daného přípravku, a dále seznam
zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopiemi všech souhrnů údajů o
přípravku podle § 3 odst. 1 zákona, jak byly schváleny členskými státy,
a seznamem zemí, ve kterých byla žádost předložena nebo zamítnuta.
B.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3 této
vyhlášky.
Navržený text označení na vnitřním či vnějším obalu se předloží podle
přílohy č. 5 této vyhlášky, spolu s příbalovou informací podle přílohy
č. 4 této vyhlášky, pokud je tato požadována podle § 37 odst. 3 zákona.
Žadatel dále předloží jeden nebo více vzorků nebo návrhů prodejního
balení všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární
přípravek uváděn na trh v českém jazyce, v odůvodněném případě v jednom
z úředních jazyků Evropské unie. Po dohodě s Veterinárním ústavem lze
návrhy prodejního balení předložit pouze v černobílém provedení a v
elektronické podobě.
C.
PODROBNÉ A KRITICKÉ SOUHRNY
V souladu s § 26 odst. 6 zákona se předloží podrobné a kritické souhrny
výsledků farmaceutických (fyzikálně-chemických, biologických či
mikrobiologických) zkoušek, zkoušek bezpečnosti a zkoušek reziduí,
předklinických zkoušení a klinických hodnocení a zkoušek, kterými se
hodnotí možná rizika veterinárního přípravku pro životní prostředí.
Každý podrobný a kritický souhrn musí být vypracován s ohledem na stav
vědeckého poznání v době podání žádosti. Každý takový souhrn obsahuje
vyhodnocení všech zkoušek a hodnocení, které tvoří dokumentaci k
žádosti o registraci, a postihuje veškeré otázky, které mohou mít
význam pro posouzení jakosti, bezpečnosti a účinnosti veterinárního
přípravku. Souhrn vždy obsahuje podrobné výsledky zkoušek a hodnocení a
přesné odkazy na publikované údaje.
Veškeré důležité údaje se shrnou v dodatku, včetně úpravy do tabulek
nebo grafů, je-li to možné. Podrobné a kritické souhrny a dodatky
obsahují vždy přesné křížové odkazy na informace obsažené v hlavní
dokumentaci.
Podrobné a kritické souhrny jsou vždy opatřeny podpisem a jsou datovány
a jsou k nim vždy připojeny informace o vzdělání, školení a profesních
zkušenostech autora. Uvede se profesní vztah autora k žadateli.
Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku registrovaném v
souladu s požadavky přílohy č. 1 této vyhlášky může celkový souhrn o
jakosti podle modulu 2 oddílu 2.3 této přílohy v případě potřeby
nahradit souhrn týkající se dokumentace související s léčivou látkou
nebo přípravkem.
Pokud Veterinární ústav pokynem stanoví, že chemické, farmaceutické a
biologické/mikrobiologické informace o konečném přípravku mohou být v
registrační dokumentaci uvedeny pouze ve formátu společného technického
dokumentu, může být podrobný a kritický souhrn výsledků farmaceutických
zkoušek předložen v podobě celkového souhrnu o jakosti.
V případě, že je přípravek určen pro minoritní druhy zvířat nebo pro
minoritní indikace, lze formát celkového souhrnu o jakosti použít bez
předchozího souhlasu Veterinárního ústavu.
ČÁST 2: FARMACEUTICKÉ (FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ, BIOLOGICKÉ NEBO
MIKROBIOLOGICKÉ INFORMACE (JAKOST)
Obecné zásady a požadavky
Údaje a dokumenty, které musí být přiloženy k žádostem o registraci
podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 1 se předkládají v souladu s
následujícími požadavky.
Farmaceutické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické)
údaje pro léčivou látku či léčivé látky a pro konečný veterinární
přípravek obsahují informace o výrobním procesu, charakteristikách a
vlastnostech, postupech a požadavcích kontroly jakosti, stabilitě,
jakož i popis složení, vývoje a úpravy veterinárního přípravku.
Použijí se všechny články, včetně obecných článků a obecných kapitol
Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, lékopisu
členského státu.
Všechny zkušební postupy musí splňovat kritéria pro analýzu a kontrolu
jakosti výchozích surovin a konečného přípravku a měly by přihlížet k
zavedeným pokynům a požadavkům. Předloží se výsledky validačních
studií.
Všechny zkušební postupy musí být popsány dostatečně přesně a podrobně,
aby je bylo možné opakovat při kontrolních zkouškách prováděných na
žádost Veterinárního ústavu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení,
které mohou být použity, musí být dostatečně podrobně popsány,
popřípadě s přiloženým nákresem.
Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem
přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopisu
nebo lékopisu členského státu může být tento popis nahrazen přesným
odkazem na příslušný lékopis. Pokud je to vhodné, použijí se chemické a
biologické referenční materiály Evropského lékopisu. Pokud jsou použity
jiné referenční přípravky a standardy, musí být identifikovány a
podrobně popsány.
Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku registrovaném v
souladu s požadavky přílohy I směrnice 2001/83/ES v platném znění^1),
mohou chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace
podle modulu 3 této směrnice v případě potřeby nahradit dokumentaci
týkající se léčivé látky nebo konečného přípravku.
Chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace pro
léčivou látku nebo konečný přípravek mohou být obsaženy v registrační
dokumentaci ve formátu společného technického dokumentu pouze tehdy,
jestliže tak Veterinární ústav stanoví v pokynu Veterinárního ústavu.
V případě, že je přípravek určen pro minoritní druh zvířete nebo pro
minoritní indikaci, může být formát společného technického dokumentu
využit bez předchozího souhlasu Veterinárního ústavu.
A.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
1. Kvalitativní údaje
"Kvalitativními údaji" o všech složkách léčivého přípravku se rozumí
označení nebo popis:
- léčivé látky či léčivých látek,
- pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo
použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans,
stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně,
- složek vnější vrstvy veterinárních přípravků určených k požití nebo
jinému podání zvířatům - tobolky, želatinové tobolky.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a
popřípadě vnějším obalu, a popřípadě o způsobu jeho uzavření, společně
s podrobnostmi o prostředcích, pomocí kterých bude veterinární
přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
2. Obvyklá terminologie (názvosloví)
Obvyklou terminologií, která se má používat při popisu složek
veterinárních přípravků, se bez dotčení ostatních ustanovení § 26 odst.
5 písm. b) zákona rozumí:
- v případě složek uvedených v Evropském lékopisu nebo, pokud v něm
nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských států, hlavní název
příslušného článku s odkazem na daný lékopis,
- v případě ostatních složek mezinárodní nechráněný název doporučený
Světovou zdravotnickou organizací (WHO), který může být provázen jiným
nechráněným názvem, nebo, pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké
označení; složky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné
vědecké označení, se popisují údaji o tom, jak a z čeho se připravují,
s případným doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen podle
jiného právního předpisu^13a).
3. Kvantitativní údaje
3.1 Při uvádění kvantitativních údajů o všech léčivých látkách
veterinárních přípravků je nezbytné v závislosti na příslušné lékové
formě uvést pro každou léčivou látku hmotnost nebo počet jednotek
biologické aktivity, a to buď v jednotce lékové formy, nebo v jednotce
hmotnosti či objemu.
Jednotky biologické aktivity se používají pro látky, které nemohou být
chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou
organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické aktivity.
Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky
biologické aktivity tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o
aktivitě látek, vždy, když je to možné za použití jednotek Evropského
lékopisu.
Je-li to možné, uvede se biologická aktivita na jednotku hmotnosti nebo
objemu. Tyto informace se doplní:
- v případě jednodávkových přípravků hmotností nebo jednotkami
biologické aktivity každé léčivé látky v jednom vnitřním obalu s
přihlédnutím k využitelnému objemu přípravku, popřípadě po
rekonstituci,
- v případě veterinárních přípravků podávaných po kapkách hmotností
nebo jednotkami biologické aktivity každé léčivé látky obsažené v jedné
kapce či v počtu kapek odpovídajícím 1 ml nebo 1 g přípravku,
- v případě sirupů, emulzí, granulovaných přípravků a jiných lékových
forem podávaných v odměřeném množství hmotností nebo jednotkami
biologické účinnosti každé léčivé látky v odměřeném množství.
3.2 Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se
kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to
nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo účinných částí
molekuly.
3.3 U veterinárních přípravků obsahujících léčivou látku, která je v
některém členském státu poprvé předmětem žádosti o registraci, se
systematicky vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát,
hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní
složení všech veterinárních přípravků následně registrovaných v
členských státech musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno stejným
způsobem.
4. Farmaceutický vývoj
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek, vnitřního
obalu, možného dalšího obalu, popřípadě vnějšího obalu, zamýšlené
funkce pomocných látek v konečném přípravku a způsobu výroby konečného
přípravku. Toto vysvětlení se doloží vědeckými údaji o farmaceutickém
vývoji. Uvede se nadsazení s jeho odůvodněním. Musí se prokázat, že
mikrobiologické vlastnosti (mikrobiologická čistota a antimikrobní
aktivita) a pokyny k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití
veterinárního přípravku, jak je stanoveno v dokumentaci k žádosti o
registraci.
B.
POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé navržené
místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle § 26 odst.
5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o
povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí popis obsahovat alespoň:
- uvedení jednotlivých stupňů výroby, aby bylo možno posoudit, zda by
procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu
složek,
- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření
provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
- skutečné složení výrobní šarže s kvantitativními údaji o všech
použitých látkách, množství pomocných látek však mohou být vyjádřena
přibližně, pokud to vyžaduje léková forma; musí být zmíněny všechny
látky, které mohou v průběhu výroby vymizet; jakékoliv nadsazení se
musí uvést a odůvodnit,
- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků pro
kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu, a stanovených limitů,
pokud z údajů v dokumentaci přiložené k žádosti vyplývá, že jsou takové
zkoušky nezbytné pro kontrolu jakosti konečného přípravku,
- experimentální studie validující výrobní postup a v případě potřeby
plán validace postupu pro výrobní šarže,
- pro sterilní přípravky, pokud se používají podmínky sterilizačního
procesu neuvedené v lékopisu, podrobnosti o používaných procesech
sterilizace nebo aseptických postupech.
C.
KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
1. Všeobecné požadavky
Výchozími surovinami se rozumějí všechny složky veterinárního přípravku
a popřípadě jeho vnitřního obalu, včetně jeho uzavření, jak je uvedeno
v oddíle A bodu 1 výše.
Registrační dokumentace obsahuje specifikace a informace o zkouškách,
které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti všech šarží
výchozích surovin.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí
odpovídat zkouškám uvedeným v žádosti o registraci. Jestliže jsou
používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopisu, musí být
předložen důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost podle
daného lékopisu.
Pokud byl pro výchozí surovinu, léčivou látku nebo pomocnou látku vydán
Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče certifikát
shody, představuje tento certifikát odkaz na příslušný článek
Evropského lékopisu.
Pokud se odkazuje na certifikát shody, výrobce se žadateli písemně
zaručí, že výrobní proces nebyl upraven od okamžiku udělení certifikátu
shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče.
Předloží se výsledky analýz šarží pro výchozí suroviny za účelem
prokázání shody se stanovenou specifikací.
1.1 Léčivé látky
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé navržené
místo výroby nebo zařízení zapojeného do výroby a zkoušení léčivé
látky.
U dobře definované léčivé látky může výrobce léčivé látky nebo žadatel
využít možnosti, aby výrobce léčivé látky poskytl přímo Veterinárnímu
ústavu ve formě samostatného dokumentu nazvaného Základní dokument o
léčivé látce (Active Substance Master File) následující informace:
a) podrobný popis výrobního postupu,
b) popis kontroly jakosti během výroby,
c) popis procesní validace.
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které
jsou pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za veterinární
přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí shodu mezi
jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by
informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou
změnu se předloží Veterinárnímu ústavu. Tyto dokumenty a údaje se
rovněž poskytnou žadateli, pokud se týkají části základního dokumentu o
léčivé látce týkající se žadatele.
Pokud není k dispozici certifikát shody pro léčivou látku, předloží se
dále údaje o způsobu výroby, kontrole jakosti a nečistotách, jakož i
důkaz o molekulové struktuře.
1. Informace o výrobním postupu zahrnují popis výrobního postupu léčivé
látky, který představuje závazek žadatele k výrobě léčivé látky. Uvede
se výčet všech surovin potřebných k výrobě léčivé látky či léčivých
látek s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daná surovina použije.
Poskytnou se informace o jakosti a kontrole těchto surovin. Doloží se,
že suroviny splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.
2. Informace o kontrole jakosti musí obsahovat informace o zkouškách
(včetně kritérií přijatelnosti) prováděných při každém kritickém kroku,
informace o jakosti a kontrole meziproduktů a procesní validaci nebo
popřípadě hodnotících studiích. V případě potřeby musí rovněž obsahovat
validační údaje pro analytické metody použité v souvislosti s léčivou
látkou.
3. V informacích o nečistotách se uvedou očekávané nečistoty společně s
obsahem a charakteristikou pozorovaných nečistot. Pokud je to důležité,
uvedou se rovněž informace o bezpečnosti těchto nečistot.
4. U biotechnologických veterinárních přípravků musí doklad molekulové
struktury obsahovat schematickou sekvenci aminokyselin a relativní
molekulovou hmotnost.
1.1.1 Léčivé látky uvedené v lékopisu
Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na všechny
léčivé látky, které jsou v něm uvedeny.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo lékopisu
jednoho z členských států, považují se ustanovení § 26 odst. 5 písm. h)
zákona za splněná. V tomto případě se popis analytických metod a
postupů nahradí v každém příslušném oddílu odpovídajícím odkazem na
daný lékopis.
V případech, kdy je specifikace uvedená v článku Evropského lékopisu
nebo v lékopisu členského státu nedostatečná pro zajištění jakosti
látky, mohou příslušné orgány požadovat od žadatele vhodnější
specifikace, včetně limitů pro konkrétní nečistoty s validovanými
zkušebními postupy.
Příslušné orgány informují orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel
rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu
podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících
specifikacích.
V případech, kdy není léčivá látka popsána v článku Evropského
lékopisu, a pokud je tato léčivá látka popsána v lékopisu členského
státu, může se použít takový článek.
V případech, kdy léčivá látka není popsána ani v Evropském lékopisu,
ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s článkem
uvedeným v lékopisu třetí země, pokud je prokázána jeho vhodnost; v
takových případech předloží žadatel kopii článku, popřípadě společně s
překladem. Uvedeny musí být údaje prokazující schopnost článku
odpovídajícím způsobem kontrolovat jakost léčivé látky.
1.1.2 Léčivé látky neuvedené v lékopisu
Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopisu, se popisují formou
článku s těmito body:
a) název složky splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být doplněn
všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;
b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je používána v
Evropském lékopisu, musí být provázena všemi nezbytnými vysvětlujícími
důkazy, zejména týkajícími se molekulové struktury. Pokud mohou být
látky popsány pouze způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně
podrobný, aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením,
tak svými účinky;
c) metody identifikace mohou být popsány formou úplných postupů tak,
jak jsou používány pro výrobu látky a formou zkoušek, které by měly být
prováděny rutinně;
d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu ke každé jednotlivé
očekávané nečistotě, zejména k těm, které mohou mít škodlivý účinek, a
popřípadě k těm, které s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost
týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu léčivého přípravku
nebo zkreslit analytické výsledky;
e) zkoušky a limity ke kontrole parametrů důležitých pro konečný
přípravek, popisuje se například velikost částic a sterilita, a
příslušné metody musí být popsány a popřípadě validovány;
f) pokud se jedná o komplexní látky rostlinného nebo živočišného původu
je nutné rozlišovat, kdy mnohonásobné farmakologické účinky činí
chemickou, fyzikální nebo biologickou kontrolu hlavních složek
nezbytnou, a případ látek obsahujících jednu či více skupin složek s
podobnou aktivitou, pro něž může být dovolena metoda stanovující
celkový obsah.
Tyto údaje doloží, že navrhovaný soubor zkušebních postupů je
dostatečný pro kontrolu jakosti léčivé látky ze stanoveného zdroje.
1.1.3 Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou
dostupnost
Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či nejsou uvedeny v
lékopisu, se předkládají jako součást obecného popisu léčivých látek,
pokud na nich závisí biologická dostupnost veterinárního přípravku:
- krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,
- velikost částic, popřípadě po upráškování,
- stupeň solvatace,
- rozdělovací koeficient olej/voda,
- hodnoty pK/pH.
První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v roztoku.
1.2 Pomocné látky
Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na všechny
látky, které jsou v něm uvedeny.
Pomocné látky splňují požadavky příslušného článku Evropského lékopisu.
Pokud takový článek neexistuje, je možné učinit odkaz na článek
lékopisu členského státu. V případě, že takový článek neexistuje je
možné učinit odkaz na článek lékopisu třetí země. V tomto případě je
třeba doložit vhodnost takového článku. V případě potřeby musí být
požadavky článku doplněny dalšími zkouškami ke kontrole parametrů, jako
jsou například velikosti částic, sterility, zbytkových rozpouštědel. V
případě, že neexistuje lékopisný článek navrhne se a odůvodní
specifikace. Dodrží se požadavky na specifikace stanovené v oddíle
1.1.2 písm. a) až e) pro léčivou látku. Předloží se navrhované metody a
doprovodné údaje o jejich validaci.
Barviva, která jsou přidávána do veterinárních přípravků, splňují vždy
požadavky stanovené v Hlavě VIII, s výjimkou určitých veterinárních
přípravků pro topické použití, např. insekticidní obojky a ušní známky,
u nichž je použití jiných barviv odůvodněno.
Barviva musí splňovat kritéria pro čistotu stanovená v jiném právním
předpisu^13b).
U nových pomocných látek, tj. u pomocné látky či pomocných látek
používaných ve veterinárním přípravku poprvé nebo novou cestou podání,
se uvedou podrobné informace o výrobě, podrobná charakteristika a
podrobné informace o kontrolách s křížovými odkazy na doplňující údaje
o klinické i neklinické bezpečnosti.
1.3 Systémy uzavření vnitřního obalu
1.3.1 Léčivá látka
Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro léčivou
látku. Úroveň požadovaných informací je určena podle fyzikálního stavu
(kapalného, pevného) léčivé látky.
1.3.2 Konečný přípravek
Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro konečný
přípravek. Úroveň požadovaných informací je určena podle cesty podání
veterinárního přípravku a fyzikálního stavu (kapalného, pevného) lékové
formy.
Obalové materiály splňují požadavky příslušného článku Evropského
lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné uvést odkaz na
článek lékopisu členského státu. V případě, že neexistuje ani takový
článek je možné uvést odkaz na článek lékopisu třetí země. V tomto
případě musí být doložena vhodnost takového článku.
Pokud neexistuje článek lékopisu, je třeba navrhnout a odůvodnit
specifikaci pro obalový materiál.
Uvedou se vědecké údaje o volbě a vhodnosti obalového materiálu.
U nových obalových materiálů, které jsou v kontaktu s přípravkem, se
uvedou informace o jejich složení, výrobě a bezpečnosti.
Uvedou se specifikace a v případě potřeby údaje o funkčnosti pro
jakékoli zařízení pro dávkování nebo podávání veterinárního přípravku.
1.4 Látky biologického původu
Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny jako např.
mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo
tekutiny (včetně krve) lidského nebo zvířecího původu nebo
biotechnologické buněčné konstrukty, musí být popsán a dokumentován
původ a historie výchozích surovin.
Popis výchozí suroviny zahrnuje výrobní strategii,
purifikační/inaktivační postupy s jejich validací a veškeré kontrolní
postupy v průběhu výrobního procesu určené k zajištění jakosti,
bezpečnosti a shody mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku.
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk
v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.
Inokula, buněčné banky, séra a, je-li to možné, zdroje surovin, musí
být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.
Používá-li se výchozích surovin živočišného nebo lidského původu, uvede
se popis opatření pro zajištění nepřítomnosti původců, které mohou být
patogenní.
Pokud je přítomnost cizích původců, kteří mohou být patogenní,
nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když další
zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci, což musí být
validováno.
Předloží se dokumentace dokládající, že inokula, buněčná inokula, šarže
séra a další suroviny živočišného původu důležité pro přenos TSE jsou v
souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí
spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních
přípravků, jakož i s odpovídajícím článkem Evropského lékopisu. K
prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským
ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný
článek Evropského lékopisu.
D.
KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ VE STÁDIU MEZIPRODUKTŮ VÝROBNÍHO PROCESU
Registrační dokumentace obsahuje údaje týkající se kontrolních zkoušek
přípravku, které mohou být prováděny při výrobě ve stádiu meziproduktu
za účelem zajištění souladu technických charakteristik a výrobního
procesu.
Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody veterinárního přípravku se
složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytický postup pro
zkoušení konečného přípravku, který nezahrnuje stanovení obsahu všech
léčivých látek (nebo všech pomocných látek, které podléhají stejným
požadavkům jako léčivé látky).
Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na
kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je
látka v podstatě definována svým způsobem výroby. Jestliže může být
meziprodukt před dalším zpracováním nebo primární formulací skladován,
musí být doba použitelnosti meziproduktu definována na základě údajů
získaných ze studií stability.
E.
ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže konečného přípravku
všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního
množství surovin a prošly stejnou řadou výrobních nebo sterilizačních
operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny
jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které jsou rutinně prováděny
u každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena četnost zkoušek,
které nejsou prováděny rutinně. Uvedou se limity pro propouštění.
Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se kontrolních
zkoušek konečného přípravku při propouštění. Údaje musí být předloženy
v souladu s následujícími požadavky. Na všechny přípravky, které jsou v
nich uvedené, se použijí ustanovení příslušných článků a obecných
kapitol Evropského lékopisu, nebo pokud tyto neexistují, lékopisu
členského státu.
Pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než jsou uvedeny v
příslušných článcích a obecných kapitolách Evropského lékopisu, nebo
pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu členského státu, musí být
předložen důkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle
daných článků, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro
příslušnou lékovou formu.
1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny
mezi zkoušky konečného přípravku. Tyto zkoušky se vždy, když je to
možné, týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek,
mechanických, fyzikálních nebo mikrobiologických zkoušek,
organoleptických vlastností, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota,
pH, index lomu. Pro každou z těchto vlastností musí žadatel určit
standardy a přípustné limity pro každý jednotlivý případ.
Pokud nejsou uvedeny v Evropském lékopisu nebo v lékopisu členského
státu musí být podmínky zkoušek, popřípadě používaná zařízení či
přístroje a standardy vždy přesně popsány; totéž platí v případech, kdy
nejsou metody předepsané těmito lékopisy použitelné.
Dále musí být pevné lékové formy pro perorální podání podrobeny in
vitro studiím uvolňování a rychlosti disoluce léčivé látky nebo látek,
pokud není odůvodněno jinak. Tyto studie musí být rovněž provedeny,
pokud jde o podání jiným způsobem a pokud to Veterinární ústav posoudí
jako nezbytné.
2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či látek
Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek se
provedou buď u reprezentativního vzorku výrobní šarže, nebo u určitého
počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.
Pokud pro to není dostatečné odůvodnění, nesmí maximální přijatelná
odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku přesahovat v okamžiku
vyrobení +- 5 %.
Na základě zkoušek stability musí výrobce navrhnout a odůvodnit
maximální přijatelné odchylky pro obsah léčivé látky v konečném
přípravku do konce navržené doby použitelnosti.
V případech zvláště složitých směsí, pokud by stanovení obsahu léčivých
látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých
množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé
výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek
v konečném přípravku vynecháno, a to za podmínky, že jsou taková
stanovení prováděna při výrobě ve stádiu meziproduktů. Tento
zjednodušený postup nesmí být rozšířen na charakterizaci daných látek a
musí být doplněn metodou kvantitativního hodnocení umožňující
Veterinárnímu ústavu ověřit shodu léčivého přípravku s jeho specifikací
poté, co byl uveden na trh.
Biologické stanovení obsahu in vivo nebo in vitro je povinné, pokud
fyzikálně-chemické metody nemohou poskytnout dostatečné informace o
jakosti přípravku. Takové stanovení obsahu zahrnuje pokud možno
referenční materiály a statistickou analýzu umožňující výpočet mezí
spolehlivosti. Pokud tyto zkoušky nemohou být provedeny s konečným
přípravkem, mohou být provedeny při výrobě ve stadiu meziproduktů, a to
co nejpozději ve výrobním procesu.
Pokud během výroby konečného přípravku dochází k rozkladu, musí být
uvedeno maximální přípustné množství jednotlivých a celkových
rozkladných produktů bezprostředně po výrobě.
Pokud údaje uvedené v oddíle B ukazují, že při výrobě léčivého
přípravku je použito významného nadsazení léčivé látky, nebo pokud
údaje o stabilitě ukazují, že obsah léčivé látky klesá během
skladování, musí popis kontrolních zkoušek konečného přípravku
popřípadě obsahovat chemické a v případě potřeby
toxikologicko-farmakologické zhodnocení změn, kterými tato látka
prochází, a popřípadě charakterizaci nebo stanovení obsahu rozkladných
produktů.
3. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Identifikace a určení horního a dolního limitu jsou povinné pro každou
jednotlivou antimikrobiologickou konzervační látku a pro všechny
pomocné látky, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost léčivé
látky, ledaže je biologická dostupnost potvrzena jinými vhodnými
zkouškami. Identifikace a určení horního limitu jsou povinné pro
všechny antioxidanty a pro všechny pomocné látky, které mohou
nepříznivě ovlivnit fyziologické funkce, přičemž pro antioxidanty se
určí i dolní limit v době propouštění šarže.
4. Zkoušky bezpečnosti
Kromě toxikologicko-farmakologických zkoušek předložených s žádostí o
registraci musí být údaje o zkouškách bezpečnosti, jako je sterilita a
bakteriální endotoxiny, zahrnuty mezi analytické údaje, pokud se takové
zkoušky musí provádět rutinně pro ověření jakosti přípravku.
F.
ZKOUŠKY STABILITY
1. Léčivá látka či léčivé látky
Musí být přesně určena doba přezkoušení (reatestace) a podmínky
uchovávání léčivé látky s výjimkou případu, kdy je léčivá látka
předmětem článku Evropského lékopisu a výrobce konečného přípravku
provádí kompletní zkoušky reatestace léčivé látky bezprostředně před
jejím použitím ve výrobě konečného přípravku.
K odůvodnění doby reatestace a podmínek uchovávání se předloží údaje o
stabilitě, typ provedených studií stability, použitých protokolů,
analytických postupů a jejich validace společně s podrobnými výsledky a
závazek ke sledování stability v poregistračním období se souhrnným
stabilitním protokolem.
Pokud je však pro danou léčivou látku z navrženého zdroje k dispozici
certifikát shody, který přesně stanoví dobu reatestace a podmínky
uchovávání, údaje o stabilitě pro danou léčivou látku z tohoto zdroje
se nepožadují.
2. Konečný přípravek
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byly stanoveny doba
použitelnosti, doporučené podmínky uchovávání a specifikace na konci
doby použitelnosti navržené žadatelem.
Uvede se typ provedených studií stability, použité protokoly,
analytické postupy a jejich validace společně s podrobnými výsledky.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován
nebo ředěn, předloží se podrobnosti o navrhované době použitelnosti a
specifikace pro rekonstituovaný či ředěný přípravek podložené
odpovídajícími údaji o stabilitě.
V případě vícedávkových obalů musí být tam, kde je to nezbytné, uvedeny
údaje o stabilitě, které odůvodňují stanovení doby použitelnosti pro
přípravek po jeho prvním otevření, a musí být definována specifikace
přípravku v průběhu používání.
Pokud existuje možnost, že v konečném přípravku vznikají rozkladné
produkty, žadatel je uvede a určí způsoby identifikace a zkušební
postupy.
Závěry obsahují vždy výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu
použitelnosti a v případě potřeby dobu použitelnosti v průběhu
používání za doporučených podmínek uchovávání a specifikace konečného
přípravku na konci doby použitelnosti a v případě potřeby doby
použitelnosti v průběhu používání konečného přípravku za těchto
doporučených podmínek uchovávání.
Uvede se maximální přijatelné množství jednotlivých a celkových
rozkladných produktů na konci doby použitelnosti. Studie interakce mezi
přípravkem a vnitřním obalem se předloží, pokud lze riziko takové
interakce považovat za možné, zvlášť pokud jde o injekční přípravky.
Závazek ke sledování stability v poregistračním období se předkládá
spolu se souhrnným stabilitním protokolem.
G.
DALŠÍ INFORMACE
Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se jakosti
veterinárního přípravku, které nejsou zahrnuty v předcházejících
oddílech.
V případě medikovaných premixů (přípravků určených pro začlenění do
medikovaných krmiv) se předloží informace o přidávaných poměrech,
pokynech pro zamíchání, homogenitě v krmivu, kompatibilitě a vhodnosti
krmiv, stabilitě v krmivu a o navržené době použitelnosti v krmivu.
Uvede se rovněž specifikace pro medikovaná krmiva, vyrobená s použitím
těchto premixů v souladu s doporučenými pokyny pro použití.
ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI A REZIDUÍ
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 26 odst.
5 písm. i) bod 2 a 4 zákona se předkládají v souladu s následujícími
požadavky.
A. Zkoušky bezpečnosti
KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK
Dokumentace týkající se bezpečnosti má prokázat:
a) možnou toxicitu veterinárního přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo
nechtěné účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách
použití u zvířat; tyto účinky by měly být hodnoceny s ohledem na
závažnost příslušných patologických stavů;
b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo látky v
potravinách získaných z ošetřených zvířat pro člověka a problémy, které
mohou tato rezidua působit při průmyslovém zpracování potravin;
c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení lidí
veterinárnímu přípravku, například při jeho podávání zvířeti;
d) možná rizika pro životní prostředí vznikající v důsledku použití
veterinárního přípravku.
Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv je to na
místě, použijí se při navrhování zkušebních metod a hodnocení výsledků
matematické a statistické postupy. Dále se předloží informace o
léčebném potenciálu přípravku a o rizicích spojených s jeho použitím.
V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity původní
látky, pokud tyto metabolity představují rezidua, která je nutno vzít v
úvahu.
S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí zacházet jako
s léčivou látkou.
1. Přesná identifikace přípravku a jeho léčivé látky či léčivých látek
- mezinárodní nechráněný název (INN),
- název podle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC),
- číslo CAS (Chemical Abstract Service),
- léčebná, farmakologická a chemická klasifikace,
- synonyma a zkratky,
- strukturní vzorec,
- molekulární vzorec,
- molekulová hmotnost,
- stupeň nečistoty,
- kvalitativní a kvantitativní složení nečistot,
- popis fyzikálních vlastností,
- bod tání,
- bod varu,
- tenze par,
- rozpustnost ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřená v g/l, s
uvedením teploty,
- hustota,
- index lomu, optická otáčivost atd.,
- složení přípravku.
2. Farmakologie
Farmakologické studie mají zásadní význam pro objasňování mechanismů,
které vyvolávají léčebné účinky veterinárního přípravku, a proto jsou
farmakologické studie prováděné na pokusných a cílových druzích zvířat
předkládány podle části 4 této přílohy.
Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění
toxikologickým jevům. Pokud má veterinární přípravek farmakologické
účinky, které nejsou provázeny toxickou odpovědí, nebo je působí v
dávkách nižších než jsou dávky nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí
být navíc tyto farmakologické účinky zohledněny při posuzování
bezpečnosti veterinárního přípravku.
Dokumentaci týkající se bezpečnosti musí proto vždy předcházet
podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na laboratorních
zvířatech a veškeré významné informace pozorované při klinických
hodnoceních u cílového zvířete.
2.1 Farmakodynamika
Předloží se informace o mechanismu působení léčivé látky či léčivých
látek, společně s informacemi o primárních a sekundárních
farmakodynamických účincích za účelem lepšího porozumění jakýmkoli
nežádoucím účinkům při studiích na zvířatech.
2.2 Farmakokinetika
Předloží se údaje o osudu léčivé látky a jejích metabolitů u druhů
zvířat používaných v toxikologických studiích, zahrnující absorpci,
distribuci, metabolismus a vylučování (ADME). Tyto údaje musí být ve
vztahu k poměru dávka/účinek tak, jak byly zjištěny ve farmakologických
a toxikologických studiích za účelem zjištění odpovídající expozice.
Porovnání s farmakokinetickými údaji získanými ve studiích na cílových
druzích zvířat, část 4 kapitola I oddíl A.2, se předloží v části 4 za
účelem stanovení významnosti výsledků získaných v toxikologických
studiích toxicity u cílových druhů zvířat.
3. Toxikologie
Dokumentace týkající se toxikologie se předkládá v souladu s pokyny
zveřejněnými agenturou, které se týkají obecného pravidel pro zkoušení
i pokyny ke konkrétním studiím. Tyto pokyny zahrnují:
1) základní zkoušky požadované pro všechny nové veterinární přípravky
určené pro použití u zvířat určených k produkci potravin za účelem
posouzení bezpečnosti jakýchkoli reziduí přítomných v potravinách pro
lidskou spotřebu;
2) doplňující zkoušky, které mohou být požadovány v závislosti na
konkrétních toxikologických očekáváních, například těch, které jsou
spojeny se strukturou, třídou a způsobem působení léčivé látky či
léčivých látek;
3) zvláštní zkoušky, které mohou být přínosné při interpretaci údajů
získaných ze základních nebo doplňujících zkoušek.
Tyto studie musí být prováděny na léčivé látce či léčivých látkách,
nikoli na formulovaném přípravku. Pokud jsou požadovány studie na
formulovaném přípravku, jsou konkretizovány dále v textu.
3.1. Toxicita po jedné dávce
Zkoušky toxicity po jedné dávce mohou být použity ke stanovení:
- možných účinků akutního předávkování u cílových druhů zvířat,
- možných účinků náhodného podání lidem,
- dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaném podání.
Zkoušky toxicity po jedné dávce by měly odhalit akutní toxické účinky
látky a časový průběh jejich nástupu a odeznění. Prováděné zkoušky musí
být voleny tak, aby poskytovaly informace o bezpečnosti uživatele,
např. jestliže se předpokládá významná expozice uživatele veterinárního
přípravku inhalací nebo kontaktem s kůží, měly by být tyto cesty
expozice zkoušeny.
3.2 Toxicita po opakovaném podání
Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení
fyziologických nebo patologických změn vyvolaných opakovaným podáním
hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení,
jak tyto změny souvisí s dávkováním.
V případě farmakologických účinných látek nebo veterinárních přípravků
určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou určena k produkci
potravin, postačuje obvykle zkouška toxicity po opakovaném podání
provedená u jednoho druhu laboratorních zvířat. Tuto zkoušku lze
nahradit zkouškou prováděnou u cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta
podání a trvání zkoušky jsou vždy voleny s ohledem na navrhované
podmínky klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a
trvání zkoušky a zvolené dávky.
V případě látek nebo veterinárních léčivých přípravků určených k
použití u zvířat určených k produkci potravin se zkouška toxicity po
opakovaném podání (90 dní) provede u hlodavců a u jiného druhu zvířat,
než jsou hlodavci, za účelem stanovení cílových orgánů a
toxikologických kritérií pro vyřazení (endpoints) a stanovení vhodných
druhů zvířat a dávek, které budou popřípadě použity, pokud budou
prováděny zkoušky chronické toxicity.
Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné znalosti
o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka. Zkoušená látka se podává
perorálně. Zkoušející zřetelně uvede důvody pro volbu metody, frekvenci
podávání a délku zkoušek.
Nejvyšší dávka se za obvyklých okolností zvolí tak, aby se projevily
škodlivé účinky. Nejnižší dávka se volí tak, aby nevyvolala žádné
známky toxického působení.
Hodnocení toxických účinků je založeno na sledování chování, růstu, na
hematologických a fyziologických zkouškách, zejména těch, které
postihují orgány podílející se na vylučování, a také na pitevních
zprávách a průvodních histologických údajích. Výběr a rozsah každé
skupiny zkoušek závisí na použitém druhu zvířete a na stavu vědeckého
poznání v dané době.
V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny v souladu
s ustanoveními zákona, mohou být zkoušky toxicity po opakovaném podání,
pokud zkoušky toxicity neprokázaly zvýšení toxického působení nebo nové
toxické účinky, vhodně pozměněny zkoušejícím, který musí předložit své
důvody pro takové změny.
3.3 Snášenlivost u cílových druhů zvířat
Předloží se souhrn informací o veškerých příznacích nesnášenlivosti,
které byly pozorovány při studiích provedených, obvykle za použití
konečného složení přípravku, u cílových druhů zvířat v souladu s
požadavky části 4 kapitoly I oddílu B této přílohy. Uvedou se příslušné
zkoušky, dávky, při kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné
druhy zvířat a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých
neočekávaných fyziologických změnách. Úplné zprávy z těchto studií v
plném znění jsou uvedeny v části 4 této přílohy.
3.4 Reprodukční toxicita, včetně vývojové toxicity
3.4.1 Studie účinků na reprodukci
Účelem studie účinků na reprodukcije stanovení možného zhoršení samčích
či samičích reprodukčních funkcí nebo škodlivých účinků na potomstvo v
důsledku podávání zkoušeného veterinárního přípravku nebo látky.
V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků
určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin se studie
účinků na reprodukci provádí formou vícegenerační studie reprodukce,
jejímž cílem je stanovit veškeré účinky na reprodukci savců. Tyto
účinky zahrnují účinky na samčí a samičí plodnost, páření, zabřeznutí,
implantaci, schopnost donosit plod až do termínu porodu, porod,
laktaci, přežití, růst a vývoj potomstva od narození do odstavu,
pohlavní zralost a následnou reprodukční funkci dospělého potomka.
Použijí se nejméně tři různé dávky. Nejvyšší dávka se zvolí tak, aby se
projevily škodlivé účinky. Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné
známky toxického působení.
3.4.2 Studie vývojové toxicity
V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků
určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin se provedou
zkoušky vývojové toxicity. Tyto zkoušky jsou navrženy tak, aby
detekovaly veškeré nežádoucích účinky na březí samice a vývoj embrya a
plodu po expozici samice v době od nidace, během březosti až do dne
před očekávaným porodem. Takové nežádoucí účinky zahrnují zvýšenou
toxicitu v porovnání s toxicitou u nebřezích samic, smrt embrya či
plodu, změny v růstu plodu a strukturální změny plodu. Vždy se provede
zkouška vývojové toxicity u potkanů. V závislosti na výsledcích může
být nezbytné provést zkoušku u druhého druhu zvířat, v souladu se
příslušnými pokyny.
V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků,
které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k produkci potravin,
se provede studie vývojové toxicity nejméně u jednoho druhu zvířat,
který může být cílovým druhem, pokud je přípravek určený k použití u
samic, které mohou být použity k dalšímu chovu. Jestliže by však
použití veterinárního přípravku vedlo k významné expozici uživatelů,
provedou se standardní studie vývojové toxicity.
3.5 Genotoxicita
Provedou se zkoušky prokazující genotoxický potenciál, jejichž účelem
je odhalit změny, které látka může způsobit na genetickém materiálu
buněk. Všechny látky, která mají být obsaženy ve veterinárním přípravku
poprvé, se vždy posoudí z hlediska genotoxických vlastností.
U léčivé látky či léčivých látek se obvykle provádí standardní soubor
zkoušek genotoxicity in vitro a in vivo v souladu se stanovenými
pokyny. V některých případech může být rovněž nezbytné podrobit
zkouškám jeden či více metabolitů, které se vyskytují jako rezidua v
potravinách.
3.6 Karcinogenita
Při rozhodování o tom, zda je nezbytné zkoušení karcinogenity, se vždy
přihlédne k výsledkům zkoušek genotoxicity, vztahů struktury a účinku a
ke zjištěním ze zkoušek systémové toxicity, které mohou být důležité
pro neoplastické léze v dlouhodobějších studiích.
Vezmou se v úvahu veškeré známé druhové zvláštnosti mechanismu
toxicity, jakož i veškeré rozdíly v metabolismu mezi druhy zvířat
použitými ve zkouškách, cílovými druhy zvířat a člověkem.
Jestliže je zkoušení karcinogenity nezbytné, vyžaduje se obecně
provedení dvouleté studie na potkanech a osmnáctiměsíční studie na
myších. V případě řádného vědeckého odůvodnění mohou být studie
karcinogenity provedeny u jednoho druhu hlodavců, nejlépe u potkanů.
3.7 Výjimky
Pokud je veterinární přípravek určen k místnímu podání, posoudí se
systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud se prokáže, že je
systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být se předložit zkoušky
toxicity po opakované dávce, zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky
karcinogenity s výjimkou případů, kdy:
- lze za stanovených podmínek použití očekávat pozření veterinárního
přípravku zvířetem, nebo
- lze za stanovených podmínek použití očekávat expozici uživatele
veterinárnímu přípravku jinými cestami než kontaktem s kůží, nebo
- léčivá látka nebo metabolity se mohou dostat do potravin získaných z
ošetřených zvířat.
4. Další požadavky
4.1 Zvláštní studie
V případě určitých skupin látek nebo jestliže účinky pozorované během
zkoušek po opakovaném podání u zvířat zahrnují změny naznačující
například imunotoxicitu a neurotoxicitu nebo endokrinní poruchy, je
nezbytné provést další zkoušení, jako například studie sensibilizace
nebo zkoušky opožděné neurotoxicity. V závislosti na povaze přípravku
může být nezbytné provedení doplňujících studií k posouzení základního
mechanismu toxického účinku nebo potenciálu dráždivosti. Takové studie
se obvykle provádějí za použití konečného složení přípravku. Při
navrhování těchto studií a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav
vědeckého poznání a platné pokyny.
4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí
4.2.1 Možné účinky na střevní mikroflóru člověka
Potenciální mikrobiologické riziko, které představují rezidua
antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší v
souladu se stanovenými pokyny.
4.2.2 Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové
zpracování potravin
V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke stanovení
toho, zda mikrobiologicky aktivní rezidua mohou narušovat technologické
postupy při průmyslovém zpracování potravin.
4.3 Pozorování u lidí
Předloží se informace o tom, zda jsou farmakologicky účinné látky
veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky pro léčbu
člověka; pokud tomu tak je, musí být vypracována souhrnná zpráva o
veškerých pozorovaných účincích (včetně nežádoucích účinků) u lidí a o
jejich příčinách, pokud mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti
veterinárního přípravku, popřípadě včetně výsledků uvedených ve
zveřejněných studiích; pokud složky veterinárních přípravků samy o sobě
nejsou používány nebo již nejsou používány jako léčivé přípravky pro
léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.
4.4 Vývoj rezistence
Údaje o možném výskytu rezistentních bakterií významných pro lidské
zdraví jsou v případě veterinárních přípravků nutné. Zvlášť důležitý je
v tomto ohledu mechanismus vývoje takové rezistence. Pokud je to
nezbytné, navrhnou se opatření k omezení vývoje rezistence ze
stanoveného použití veterinárního přípravku.
Rezistence významná pro klinické použití přípravku musí být uvedena v
souladu s požadavky částí 4. Pokud je to důležité, je třeba uvést
křížové odkazy na údaje stanovené v části 4.
5. Bezpečnost uživatele
Tento oddíl obsahuje diskusi o účincích pozorovaných v předcházejících
oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a rozsahem expozice člověka
danému přípravku za účelem formulování odpovídajících varování pro
uživatele a dalších opatření v oblasti řízení rizik.
6. Hodnocení rizik pro životní prostředí
6.1 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních přípravků,
které neobsahují geneticky modifikované organismy nebo z geneticky
modifikovaných organismů nesestávají Hodnocení rizik pro životní
prostředí se provádí za účelem posouzení možných škodlivých účinků,
které může použití veterinárního přípravku mít na životní prostředí, a
stanovení míry rizika takových účinků. Toto hodnocení rovněž stanoví
veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení
těchto rizik.
Toto hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích. První
fáze tohoto hodnocení se provádí vždy. Podrobnosti o hodnocení se
předloží v souladu s platnými pokyny. Toto hodnocení ukazuje na možnou
expozici životního prostředí přípravku a míru rizika spojeného s
jakoukoli takovou expozicí s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:
- cílový druh zvířat a navrhovaný způsob použití,
- způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém bude
přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,
- možné vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných
metabolitů ošetřovanými zvířaty do životního prostředí; přetrvávání ve
výměšcích.
- odstraňování nepoužitelného veterinárního přípravku nebo odpadů z
tohoto přípravku.
Ve druhé fázi se v souladu se stanovenými pokyny provádí další zkoušení
osudu a účinků přípravku na jednotlivé ekosystémy. Zohlední se rozsah
expozice životního prostředí přípravku a dostupné informace o fyzikálně
chemických, farmakologických nebo toxikologických vlastnostech dotčené
látky či dotčených látek, včetně metabolitů v případě stanoveného
rizika, které byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení
podle zákona.
6.2 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních přípravků,
které obsahují geneticky modifikované organismy nebo z geneticky
modifikovaných organismů sestávají
V případě veterinárního přípravku, který obsahuje geneticky
modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů
sestává, se k žádosti přiloží rovněž dokumenty požadované podle jiného
právního předpisu^9).
KAPITOLA II: FORMA PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ
Registrační dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti obsahuje:
- seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,
- prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje známé žadateli
v době podání žádosti o registraci, ať příznivé či nepříznivé,
- zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,
- vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,
- diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která časově
předchází studiím provedeným v souladu se správnou laboratorní praxí
podle jiného právního předpisu13c), k celkovému posouzení rizik.
Každá zpráva o studii obsahuje:
- kopii plánu (protokolu) studie,
- prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde je to
použitelné,
- popis použitých metod, zařízení a látek,
- popis a odůvodnění testovacího systému,
- dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo možné výsledky
kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem,
- statistické hodnocení výsledků, tam kde je to na místě,
- diskusi o výsledcích, s poznámkami o hodnotě dávky s pozorovaným
účinkem a bez pozorovaného účinku, a o jakýchkoli neobvyklých
pozorováních,
- podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie
bezpečnosti léčivé látky a jejich významu pro hodnocení možných rizik,
která představují rezidua pro člověka.
B. Zkoušky reziduí
KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK
1. Úvod
Pro účely této přílohy se použijí definice nařízení Evropského
parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009 ze dne 6. května 2009 , kterým se
stanoví postupy Společenství pro stanovení limitů reziduí
farmakologicky účinných látek v potravinách živočišného původu, kterým
se zrušuje nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 a kterým se mění směrnice
Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES a nařízení Evropského
parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004.
Účelem studií snižování obsahu (deplece) reziduí u poživatelných tkání
nebo vajec, mléka a medu získaných z ošetřených zvířat je stanovit, za
jakých podmínek a v jakém rozsahu přetrvávají rezidua v potravinách
získaných z těchto zvířat. Dále tyto studie umožní stanovit ochrannou
lhůtu.
V případě veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat
určených k produkci potravin dokumentace týkající se reziduí vždy
prokáže:
1. v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua veterinárního
přípravku nebo jeho metabolity v poživatelných tkáních ošetřených
zvířat nebo v mléku, vejcích nebo medu získaných z těchto zvířat;
2. že je za účelem zabránění veškerým rizikům pro zdraví spotřebitele
potravin získaných z ošetřených zvířat nebo potížím při průmyslovém
zpracování potravin, možné stanovit reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze
za praktických podmínek chovu zvířat dodržet;
3. že analytická metoda či analytické metody používané ve studii
vylučování (deplece) reziduí jsou dostatečně validované k tomu, aby
poskytovaly nezbytné ujištění, že předložené údaje o reziduích jsou
vhodné jako základ pro ochrannou lhůtu.
2. Metabolismus a kinetika reziduí
2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování)
Předloží se souhrn farmakokinetických údajů s křížovým odkazem na
farmakokinetické studie u cílových druhů zvířat předložené v části 4
této přílohy. Zpráva o studii v plném znění nemusí být předložena.
Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím veterinárních
přípravků je hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování
přípravku u cílových druhů zvířat. Konečný přípravek, nebo jeho
složení, které má srovnatelné charakteristiky z hlediska biologické
dostupnosti jako konečný přípravek, se cílovému druhu zvířat podává v
maximální doporučené dávce.
S ohledem na způsob podání se plně popíše míra absorpce veterinárního
přípravku. Pokud se prokáže, že systémová absorpce přípravků pro místní
podání je zanedbatelná, další studie reziduí se nepožadují.
Popíše se distribuce veterinárního přípravku u cílových druhů zvířat;
zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo
vajec a akumulace lipofilních látek.
Popíší se cesty vylučování přípravku z cílového druhu zvířat. Stanoví
se a charakterizují hlavní metabolity.
2.2. Vylučování (deplece) reziduí
Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost vylučování reziduí z
cílového druhu zvířat po posledním podání přípravku, je stanovení
ochranných lhůt.
Po podání poslední dávky veterinárního přípravku pokusnému zvířeti se
validovanými analytickými metodami opakovaně, a to v dostatečném počtu
opakování, stanoví přítomné množství reziduí; uvedou se technické
postupy a spolehlivost a citlivost použitých metod.
3. Analytická metoda pro stanovení reziduí
Uvede se podrobný popis analytické metody či analytických metod
použitých při studii (studiích) vylučování (deplece) reziduí a její
(jejich) validace.
Popíší se následující charakteristiky:
- specifičnost,
- správnost,
- přesnost,
- mez detekce,
- mez stanovitelnosti,
- praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních podmínek,
- vnímavost k interferenci,
- stabilita přítomných reziduí.
Vhodnost navrhované analytické metody se zhodnotí s ohledem na stav
vědeckého a technického poznání v době předložení žádosti.
Analytická metoda se předloží v mezinárodně dohodnutém formátu.
KAPITOLA II: PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ
1. Identifikace přípravku
Veterinární přípravek či veterinární přípravky používané při zkoušení
se podrobně určí, včetně:
- složení,
- výsledků fyzikálních a chemických (účinnost a čistota) zkoušek pro
příslušnou šarži či příslušné šarže,
- identifikace šarže,
- vztahu ke konečnému přípravku,
- zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,
- umístění značených atomů v molekule.
Registrační dokumentace týkající se zkoušek reziduí vždy zahrnuje:
- seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,
- prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje známé žadateli
v době podání žádosti o registraci, ať příznivé či nepříznivé,
- zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,
- vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,
- diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která časově
předchází studiím provedeným v souladu se správnou laboratorní praxí
(SLP) k celkovému posouzení rizik,
- návrh na ochrannou lhůtu.
Každá zpráva o studii musí obsahovat:
- kopii plánu (protokolu) studie,
- prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde je to
použitelné,
- popis použitých metod, zařízení a surovin,
- dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo možné výsledky
kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem,
- případné statistické hodnocení výsledků,
- diskusi o výsledcích,
- objektivní diskusi o získaných výsledcích a návrhy týkající se
ochranných lhůt nezbytných k tomu, aby bylo zajištěno, že v potravinách
získaných z ošetřených zvířat nejsou přítomna žádná rezidua, která by
mohla představovat nebezpečí pro spotřebitele.
ČÁST 4: PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ A KLINICKÁ HODNOCENÍ
Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci podle § 26 odst. 5
písm. i) bod 2. a 3. se předkládají v souladu s níže uvedenými
požadavky.
KAPITOLA I: POŽADAVKY NA PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ
Předklinická šetření jsou nezbytná ke stanovení farmakologické aktivity
a snášenlivosti přípravku.
A. Farmakologie
A.1 Farmakodynamika
Charakterizují se farmakodynamické účinky léčivé látky či léčivých
látek obsažených ve veterinárním přípravku.
Za prvé musí být dostatečně popsány mechanismus působení a
farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené používání v
praxi. Výsledky se vyjádří kvantitativně (s využitím například křivek
postihujících závislost účinku na dávce, účinku na čase apod.) a pokud
možno ve srovnání s látkou se známou účinností. Pokud se pro danou
léčivou látku uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být
ukázáno, že je statisticky významný.
Za druhé musí být uvedeno obecné farmakologické hodnocení léčivé látky,
se zvláštním odkazem na možné sekundární farmakologické účinky. Obecně
se hodnotí účinky na hlavní tělesné funkce.
Hodnocen musí být jakýkoli vliv ostatních charakteristik přípravků
(např. cesta podání nebo složení přípravku) na farmakologickou aktivitu
léčivé látky.
Hodnocení se provede do větší hloubky, pokud se doporučená dávka blíží
dávce, která pravděpodobně způsobí nežádoucí účinky.
Zkušební techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se popíší tak
podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející stanoví jejich
použitelnost (validitu). Výsledky zkoušek se vždy jasně uvedou a v
případě některých typů zkoušek se uvede jejich statistická významnost.
Pokud nejsou předloženy řádné důvody pro opačný postup, zhodnotí se
rovněž jakékoliv kvantitativní změny odpovědí vyplývající z opakovaného
podání látky.
Fixní kombinace léčivých látek mohou být založeny buď na
farmakologických údajích nebo na klinických indikacích. V prvním
případě se farmakodynamickými nebo farmakokinetickými studiemi prokáží
interakce, které mohou činit samotnou kombinaci výhodnou pro klinické
použití. V druhém případě, pokud se vědecké odůvodnění kombinace
léčivých látek hledá pomocí klinického sledování, musí zkoušení
stanovit, zda lze účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a
prověří se alespoň významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže
kombinace zahrnuje novou léčivou látku, musí být tato látka předem
podrobně zhodnocena.
A.2 Vývoj rezistence
Tam, kde to připadá v úvahu, se pro veterinární přípravek předloží
údaje o možném výskytu klinicky důležitých rezistentních organismů.
Zvlášť důležité jsou v tomto ohledu údaje o mechanismu vývoje takové
rezistence. Žadatel navrhne opatření k omezení vývoje rezistence na
základě zamýšleného použití veterinárního přípravku.
Je-li to vhodné, uvedou se křížové odkazy na údaje stanovené v části 3
této přílohy.
A.3 Farmakokinetika
V rámci hodnocení klinické bezpečnosti a účinnosti veterinárního
přípravku se požadují základní farmakokinetické údaje týkající se nové
léčivé látky.
Cíle farmakokinetických studií u cílových druhů zvířat lze rozdělit do
tří hlavních oblastí:
i) popisná farmakokinetika, která vede ke stanovení základních
parametrů,
ii) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem
dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi v průběhu času a
farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky,
iii) vždy když je to na místě, porovnání kinetiky mezi různými cílovými
druhy zvířat a šetření možných rozdílů mezi jednotlivými druhy zvířat,
které mají dopad na bezpečnost a účinnost veterinárního přípravku u
cílového zvířete.
U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií v zásadě
nezbytné jako doplněk k farmakodynamickým studiím s cílem napomoci
stanovení účinných režimů dávkování (cesta a místo podání, dávka,
interval dávkování, počet podání atd.). Požadovány mohou být doplňující
farmakokinetické studie, za účelem stanovení režimů dávkování v souladu
s některými populačními proměnnými.
Pokud byly farmakokinetické studie předloženy v části 3 této přílohy,
může být na tyto studie učiněn křížový odkaz.
V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny dle
ustanovení této směrnice, se farmakokinetické studie fixní kombinace
nepožadují, pokud lze odůvodnit, že podání léčivých látek ve fixní
kombinaci nemění jejich farmakokinetické vlastnosti.
Odpovídající studie biologické dostupnosti ke stanovení bioekvivalence
se provádí:
- v případě, kdy se porovnává veterinární přípravek s upraveným
složením se stávajícím veterinárním přípravkem,
- tam, kde to nezbytné pro porovnání nového způsobu nebo cesty podání
se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání.
B. Snášenlivost u cílových druhů zvířat
Hodnotí se místní a systémová snášenlivost veterinárního přípravku u
cílových druhů zvířat. Účelem těchto studií je charakterizovat příznaky
nesnášenlivosti a stanovit dostatečné meze bezpečnosti za použití
doporučené cesty či doporučených cest podání. Toho lze dosáhnout
zvýšením léčebné dávky nebo prodloužením trvání léčby. Zpráva o těchto
hodnoceních musí obsahovat podrobnosti o všech očekávaných
farmakologických účincích a o všech nežádoucích účincích.
KAPITOLA II: POŽADAVKY NA KLINICKÁ HODNOCENÍ
1. Obecné zásady
Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek
veterinárního přípravku po podání v navrhovaném režimu dávkování
navrhovanou cestou podání a stanovit jeho indikace a kontraindikace
podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k jeho použití, jakož i
veškeré nežádoucí účinky, které může mít.
Experimentálně získané údaje musí být potvrzeny údaji získanými za
běžných terénních podmínek.
Pokud nejsou předloženy řádné důvody, provádí se klinická hodnocení s
využitím zvířat v kontrolních skupinách (kontrolovaná klinická
hodnocení). Získané výsledky účinnosti se porovnají s výsledky
účinnosti u cílových druhů zvířat, kterým byl podán veterinární
přípravek registrovaný ve Společenství pro stejné indikace pro použití
u stejných cílových druhů zvířat, nebo placebo nebo s výsledky
účinnosti u cílových druhů zvířat, kterým nebylo poskytnuta žádná
léčba. Uvedou se všechny získané výsledky, příznivé i nepříznivé.
V návrhu protokolu, v analýze a posouzení klinických hodnocení se
použijí stanovené statistické zásady, s výjimkou odůvodněných případů.
V případě veterinárního přípravku určeného primárně k použití jako
stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje:
1) užitkovosti zvířat;
2) kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické a
technologické vlastnosti);
3) konverzi živin a růstu cílového druhu zvířat;
4) obecnému zdravotnímu stavu cílového druhu zvířat.
2. Provedení klinických hodnocení
Všechna veterinární klinická hodnocení se vždy provádí v souladu s
podrobným protokolem hodnocení.
Klinická hodnocení v terénních podmínkách musí být prováděna v souladu
se stanovenými zásadami správné klinické praxe, s výjimkou odůvodněných
případů.
Před zahájením jakéhokoli hodnocení prováděného v terénních podmínkách
musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat, která
budou zařazena do hodnocení. Majitel zvířat musí být zejména písemně
informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro
následné odstraňování ošetřených zvířat nebo pro získávání potravin od
takových zvířat. Kopie tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem
zvířat, se zařadí do dokumentace hodnocení.
Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách prováděno s
využitím zaslepení, použijí se pro označování na obalu přípravků
určených k použití ve veterinárních hodnoceních v terénních podmínkách
ustanovení § 37 zákona obdobně. Ve všech případech musí být obal
výrazně a nesmazatelně označen slovy „pouze k veterinárnímu hodnocení
prováděnému v terénních podmínkách“.
KAPITOLA III: ÚDAJE A DOKUMENTACE
Dokumentace týkající se účinnosti obsahuje veškerou předklinickou a
klinickou dokumentaci nebo výsledky hodnocení, příznivé i nepříznivé
pro veterinární přípravky, aby umožnila objektivní celkové hodnocení
poměru přínosů a rizik přípravku.
1. Výsledky předklinického zkoušení
Vždy, když je to možné, uvádějí se výsledky:
a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;
b) zkoušek prokazujících farmakodynamické mechanismy, které vedou k
léčebnému účinku;
c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetický profil;
d) zkoušek prokazujících bezpečnost pro cílové zvíře;
e) zkoušek hodnotících rezistenci.
Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí být
podrobně popsány.
Dále se u všech předklinických studií uvedou následující údaje:
a) shrnutí;
b) podrobný experimentální protokol, ve kterém se uvede popis použitých
metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh zvířat, věk, hmotnost,
pohlaví, počet, plemeno nebo linie zvířat, identifikace zvířat, dávka,
cesta a rozvrh podávání;
c) případné statistické hodnocení výsledků;
d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o
účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku.
Pokud některý z těchto údajů zcela nebo částečně chybí, musí být podáno
vysvětlení.
2. Výsledky klinických hodnocení
Každý zkoušející předloží veškeré údaje v případě individuálního
ošetření na individuálních záznamových arších a v případě hromadného
ošetření na hromadných záznamových arších.
Předložené údaje mají následující formu:
a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;
b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele zvířat;
c) podrobnosti o protokolu klinického hodnocení s uvedením popisu
použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti
jako cesta podání, časový rozvrh podávání, dávka, identifikace zvířat
zařazených do hodnocení, druhy zvířat, plemena nebo linie, věk,
hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;
d) způsob chovu a krmení zvířat s uvedením složení krmiva a povahy a
množství všech doplňkových látek;
e) anamnéza (co možná nejúplnější), včetně výskytu a průběhu všech
interkurentních onemocnění;
f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;
g) klinické příznaky, pokud možno podle konvenčních kritérií;
h) přesné určení složení veterinárního přípravku použitého v klinickém
hodnocení a výsledky fyzikálních a chemických zkoušek pro příslušnou
šarži či příslušné šarže;
i) dávkování veterinárního přípravku, způsob, cesta a frekvence
podávání a případná opatření přijatá při podávání (délka podání injekce
atd.);
j) délka trvání ošetřování přípravkem a období následného pozorování;
k) veškeré podrobnosti týkající se jiných veterinárních přípravků,
které byly podávány v období probíhajícího klinického hodnocení před
nebo současně se zkoušeným přípravkem, a v případě současného podání
podrobnosti o všech pozorovaných interakcích;
l) veškeré výsledky klinických hodnocení s úplným popisem výsledků na
základě kritérií účinnosti a bodů pro vyřazení konkrétně uvedených v
protokolu klinického hodnocení a popřípadě včetně výsledků
statistických hodnocení;
m) veškeré podrobnosti o všech nezamýšlených účincích, ať jsou škodlivé
či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v jejich důsledku; pokud je
to možné, prošetří se příčinný vztah;
n) účinek na užitkovost zvířat, pokud se takový účinek projeví;
o) účinky na kvalitu potravin získaných z ošetřených zvířat, zejména
jde-li o veterinární přípravky určené k použití jako stimulátory
užitkovosti;
p) závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti v každém jednotlivém
případě nebo shrnutí závěrů z hlediska frekvencí nebo jiných vhodných
proměnných v případě konkrétního hromadného ošetření.
Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, musí být podáno
odůvodnění.
Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná opatření, aby
byly původní dokumenty, které tvořily základ předložených údajů,
uchovány po dobu nejméně pěti let od uplynutí platnosti registrace
veterinárního přípravku.
Pro každé klinické hodnocení se klinická pozorování shrnou v přehledu
hodnocení a jejich výsledků, s uvedením zejména:
a) počtu zvířat v kontrolních skupinách a počtu pokusných zvířat
ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením podle druhu,
plemene nebo linie, věku a pohlaví;
b) počtu zvířat vyřazených předčasně z hodnocení a důvodů pro takové
vyřazení;
c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda:
- nebyla nijak ošetřována nebo
- jim bylo podáno placebo nebo
- jim byl podáván jiný veterinární přípravek registrovaný ve
Společenství pro stejnou indikaci k použití u stejných cílových druhů
zvířat nebo
- jim byla podávána stejná zkoušená léčivá látka ve formě přípravku
odlišného složení nebo odlišnou cestou;
d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;
e) popřípadě pozorování týkajících se účinku na užitkovost zvířat;
f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může být
zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo krmení, nebo
účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat, jejichž fyziologický nebo
patologický stav vyžaduje zvláštní zřetel;
g) statistických hodnocení výsledků.
Zkoušející na závěr vypracuje obecné závěry týkající se účinnosti a
bezpečnosti veterinárního přípravku za navrhovaných podmínek použití,
spolu s veškerými informacemi týkajícími se indikací a kontraindikací,
dávkování a průměrné délky léčby a popřípadě veškerých pozorovaných
interakcí s ostatními veterinárními přípravky nebo doplňkovými látkami
v krmivech a veškerých zvláštních opatření, která mají být přijímána v
průběhu léčby, a popřípadě pozorovaných klinických příznaků
předávkování.
V případě fixních kombinací léčivých látek zkoušející dále vypracuje
závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku ve srovnání s
odděleným podáváním dotčených léčivých látek.
HLAVA II
POŽADAVKY NA IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Aniž jsou dotčeny zvláštní požadavky stanovené právními předpisy
Společenství o tlumení a eradikaci některých infekčních nákaz zvířat,
vztahují se na imunologické veterinární přípravky následující
požadavky, s výjimkou případů, kdy jsou přípravky určené k použití u
některých druhů nebo pro konkrétní indikace ve smyslu hlavy III této
přílohy a příslušných pokynů.
ČÁST 1: SOUHRN REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
A.
ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE
Imunologický veterinární přípravek, který je předmětem žádosti, je
identifikován názvem a názvem léčivé látky či léčivých látek, spolu s
biologickou aktivitou , účinností nebo titrem, lékovou formou,
popřípadě cestou a způsobem podání a popisem konečného prodejního
balení přípravku, včetně obalu, označení na obalu a příbalové
informace. Zřeďovače mohou být baleny společně s lékovkami obsahujícími
léčivou látku nebo mohou být baleny samostatně.
Informace o zřeďovačích, které jsou nezbytné pro rekonstituci
přípravku, musí být součástí registrační dokumentace.
Imunologický veterinární přípravek se považuje za jeden přípravek i
tehdy, pokud je k přípravě různých aplikačních forem konečného
přípravku nutné použít více než jeden zřeďovač, což může být z důvodu
různých cest či způsobů podání.
Uvede se jméno a adresa žadatele, společně se jménem a adresou výrobce
a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby a kontroly
(včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky
či látek), popřípadě se jménem a adresou dovozce.
Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených se
žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, uvede jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie dokumentu, který prokazuje,
že výrobce má povolení výroby imunologických veterinárních přípravků
podle § 62 zákona. Dále se uvede seznam organismů, se kterými si v
místě výroby zachází.
Žadatel předloží seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, a
seznam zemí, ve kterých byla žádost předložena nebo zamítnuta.
B.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČOVÁNÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku v souladu s přílohou č. 3 této
vyhlášky.
Dále žadatel předloží návrh textu pro označení na vnitřním a vnějším
obalu v souladu s § 37 zákona, společně s příbalovou informací, pokud
je požadována, podle § 37 odst. 3 zákona. Žadatel dále předloží jeden
nebo více vzorků nebo návrhů prodejního balení všech vnitřních a
vnějších obalů, ve kterých má být veterinární přípravek uváděn na trh v
českém jazyce, v odůvodněném případě v jednom z úředních jazyků
Evropské unie.
Po dohodě s Veterinárním ústavem lze návrhy prodejního balení předložit
pouze v černobílém provedení a v elektronické podobě.
C.
PODROBNÉ A KRITICKÉ SOUHRNY
Každý podrobný a kritický souhrn podle § 26 odst. 6 zákona musí být
vypracován s ohledem aktuální stav vědeckého poznání v době podání
žádosti. Obsahovat vždy vyhodnocení všech zkoušek a hodnocení, které
tvoří dokumentaci k žádosti o registraci, a zaměří se na všechny
záležitosti důležité pro posouzení jakosti, bezpečnosti a účinnosti
imunologického veterinárního přípravku. Zahrnuty do něj jsou podrobné
výsledky zkoušek a hodnocení a přesné odkazy na literaturu.
Všechny důležité údaje se shrnou v dodatku k podrobným a kritickým
souhrnům, v podobě tabulek nebo grafů, je-li to možné. Podrobné a
kritické souhrny musí obsahovat přesné křížové odkazy na informace
obsažené v hlavní dokumentaci. Podrobné a kritické souhrny musí být
opatřeny podpisem a datovány a musí k nim být připojeny informace o
vzdělání, školení a profesních zkušenostech autora. Uvede se profesní
vztah autora k žadateli.
ČÁST 2: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ/MIKROBIOLOGICKÉ INFORMACE
(JAKOST)
Všechny zkušební postupy musí splňovat nezbytná kritéria pro analýzu a
kontrolu jakosti výchozích surovin a konečného přípravku a musí být
validovány. Předloží se výsledky validačních studií. Uvede se
dostatečně podrobně popis veškerých zvláštních přístrojů a zařízení,
které mohou být použity, popřípadě se přiloží nákres. Složení
laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy.
V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopisu nebo
lékopisu členského státu může být tento popis nahrazen přesným odkazem
na daný lékopis.
Pokud je to možné, použije se chemický a biologický referenční materiál
Evropského lékopisu. Pokud jsou použity jiné referenční přípravky a
standardy, musí být uvedeny a podrobně popsány.
A.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
1. Kvalitativní údaje
„Kvalitativními údaji“ o všech složkách imunologického veterinárního
přípravku se rozumí označení nebo popis:
- léčivé látky či léčivých látek,
- složek adjuvans,
- složek pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu
nebo použité množství, včetně konzervačních látek, stabilizátorů,
emulgátorů, barviv, látek pro úpravu chuti a vůně, identifikátorů atd.,
- složek lékové formy podávané zvířatům.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a popřípadě o
způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí
nichž bude imunologický veterinární přípravek používán nebo podáván a
které s ním budou dodávány. Pokud daný prostředek není dodáván s
imunologickým veterinárním přípravkem, musí být poskytnuty důležité
informace o tomto prostředku, pokud jsou nezbytné pro hodnocení
přípravku.
2. Obvyklá terminologie (názvosloví)
Obvyklou terminologií, která se použije při popisu složek
imunologických veterinárních přípravků, se bez dotčení ostatních
ustanovení § 26 odst. 5 písm. b) zákona rozumí:
- v případě látek uvedených v Evropském lékopisu, nebo pokud v něm
nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských států, hlavní název
příslušného článku,, který bude závazný pro všechny takové látky, s
odkazem na daný lékopis,
- v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název doporučený
Světovou zdravotnickou organizací, který může být provázen jiným
nechráněným názvem, nebo pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké
označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné
vědecké označení, se popisují údaji o původu a způsobu přípravy, s
případným doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen podle
jiného právního předpisu^13a).
3. Kvantitativní údaje
Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách imunologického
veterinárního přípravku je nezbytné, kdykoliv je to možné, uvádět počet
organismů, obsah specifikovaných bílkovin, hmotnost, počet
mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity, a to buď
v jednotce lékové formy / dávky, nebo v jednotce objemu, a s ohledem na
adjuvans a složky pomocných látek uvádět hmotnost nebo objem každé z
nich s náležitým přihlédnutím k podrobnostem stanoveným v oddíle B.
Pokud byla definována mezinárodní jednotka biologické aktivity, použije
se tato jednotka.
Jednotky biologické aktivity, pro které neexistují žádné veřejně
dostupné údaje, se vyjádří tak, aby byla poskytnuta jednoznačná
informace o aktivitě látek, např. uvedením imunologického efektu, na
kterém je založena metoda pro stanovení dávky.
4. Vývoj přípravku
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek a vnitřního
obalu, doložené vědeckými údaji o vývoji přípravku. Uvede se nadsazení
s jeho odůvodněním.
B.
POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle § 26 odst.
5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o
povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí obsahovat alespoň:
- různé stupně výroby (včetně výroby antigenu a postupů purifikace),
aby bylo možné posoudit opakovatelnost výrobního postupu a rizika
nežádoucího ovlivnění konečných přípravků, jako je mikrobiologická
kontaminace. Musí být prokázána validace klíčových stupňů výrobního
postupu a validace výrobního postupu jako celku s výsledky validačních
studií u tří po sobě následujících šarží vyrobených za použití
popsaného způsobu výroby,
- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se
bezpečnostních opatření přijatých k zajištění homogenity a shody mezi
jednotlivými šaržemi konečného přípravku,
- uvedení všech látek s uvedením stupně výroby, při kterém jsou
použity, včetně těch, které nelze v průběhu výroby získat nebo které
nejsou obsaženy v konečném přípravku,
- podrobnosti o homogenizaci (blendování), s uvedením kvantitativních
údajů o všech použitých látkách,
- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků pro
kontrolní zkoušky v průběhu výroby.
C.
VÝROBA A KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
Pro účely tohoto odstavce se "výchozími surovinami" rozumějí všechny
složky použité pro výrobu imunologického veterinárního přípravku.
Kultivační média sestávající z několika složek použitá pro výrobu
léčivé látky se považují za jednu výchozí surovinu. Nicméně
kvalitativní a kvantitativní složení jakéhokoli kultivačního média musí
být předloženo, pokud se orgány domnívají, že tyto informace jsou
důležité pro jakost konečného přípravku a jakákoli případná rizika.
Pokud jsou pro přípravu těchto kultivačních médií použity suroviny
živočišného původu, musí být uvedeny použité druhy zvířat a tkání.
Registrační dokumentace musí obsahovat specifikace, informace o
zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti všech
šarží výchozích surovin, a výsledky pro šarži pro všechny použité
složky a musí být předložena v souladu s následujícími ustanoveními.
1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisu
Pro všechny výchozí suroviny, které jsou uvedeny v Evropském lékopisu
se použijí články uvedeného lékopisu.
Pokud jde o ostatní látky, může každý členský stát požadovat dodržování
svého vlastního národního lékopisu s ohledem na přípravky vyráběné na
jeho území.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo lékopisu
jednoho z členských států, považují se ustanovení § 26 odst. 5 písm. h)
zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod
nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.
Barviva ve všech případech splňují vždy požadavky stanovené v Hlavě
VIII této přílohy.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí
odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou
používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopisu, musí být
předložen důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost podle
daného lékopisu.
V případech, kdy by specifikace nebo jiná ustanovení uvedená v článku
Evropského lékopisu nebo v lékopisu členského státu mohla být
nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány
požadovat od žadatele o registraci vhodnější specifikace. Údajná
nedostatečnost musí být oznámena orgánům odpovědným za dotyčný lékopis.
V případech, kdy není výchozí surovina popsána ani v Evropském
lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s
článkem lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel
kopii takového článku, v případě potřeby společně s validací zkušebních
postupů obsažených v článku a popřípadě s překladem.
Jsou-li používány výchozí suroviny živočišného původu, musí být v
souladu s příslušnými články včetně obecných článků a obecných kapitol
Evropského lékopisu. Prováděné zkoušky a kontroly musí být přiměřené s
ohledem na výchozí surovinu.
Žadatel předloží dokumentaci k tomu, aby prokázal, že výchozí suroviny
a výroba veterinárního přípravku jsou v souladu s požadavky Pokynu pro
minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie
prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s
požadavky odpovídajícího článku Evropského lékopisu. K prokázání
souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím
pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek
Evropského lékopisu.
2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopisu
2.1 Výchozí suroviny biologického původu
Popis se uvede formou článku (monografie).
Výroba vakcín musí být vždy, když je to možné, založena na systému
jednotné inokulace a na zavedených buněčných inokulech. Pro výrobu
imunologických veterinárních přípravků obsahujících séra musí být
uveden původ, obecný zdravotní a imunologický stav zvířat, od kterých
jsou získávána, a definovány použité směsi surovin.
Původ, včetně zeměpisné oblasti, a veškeré kroky prováděné s výchozími
surovinami se popíší a dokumentují. V případě geneticky upravených
výchozích surovin musí tyto informace obsahovat podrobnosti , jako je
popis výchozích buněk a kmenů, konstrukce expresního vektoru (název,
původ, funkce replikonu, promotor, další regulační mechanismy),
kontrola účinné inzerce sekvence DNA nebo RNA, oligonukleotidové
sekvence plazmidového vektoru v buňkách, plazmid použitý pro
kotransfekci, přidané nebo deletované geny, biologickou aktivitu
konečného konstruktu a exprimovaných genů, počet kopií a genetická
stabilita.
Inokula, včetně buněčných inokul a surového séra pro výrobu imunních
sér, musí být zkoušena na identitu a přítomnost cizích agens.
Musí být předloženy informace týkající se všech použitých látek
biologického původu ve všech stupních výrobního procesu.
Tyto informace zahrnují:
- podrobnosti o zdroji surovin,
- podrobnosti o veškerých prováděných úpravách, purifikaci a
inaktivaci, společně s údaji o validaci těchto postupů a kontrolách
prováděných v průběhu výroby,
- podrobnosti o všech zkouškách na kontaminaci prováděných u každé
šarže látky.
Pokud je zjištěna přítomnost nebo existuje podezření na přítomnost
cizích agens, musí být příslušná surovina vyřazena z výroby nebo
použita za velmi výjimečných okolností, pouze když další zpracování
přípravku zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci; odstranění
popřípadě inaktivace těchto cizích agens musí být prokázány.
Pokud jsou použita buněčná inokula, musí být prokázáno, že buněčné
charakteristiky zůstávají nezměněny až do nejvyšší pasáže použité pro
výrobu.
V případě živých oslabených vakcín musí být předložen důkaz stability
dosaženého oslabení inokula.
Musí být předložena dokumentace prokazující, že inokula, buněčná
inokula, šarže séra a jiné suroviny pocházející z druhů zvířat
relevantních pro přenos TSE jsou v souladu s požadavky Pokynu pro
minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie
prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s
požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu
je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro
jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského
lékopisu.
Pokud to požaduje příslušný orgán, předloží se vzorky biologické
výchozí suroviny nebo činidel použitých ve zkušebních postupech, aby
mohl tento orgán zajistit provedení kontrolních zkoušek.
2.2 Výchozí suroviny, které nemají biologický původ
Popis se uvede formou článku (monografie) s následujícími náležitostmi:
- název výchozí suroviny splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být
doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy,
- popis výchozí suroviny uvedený formou podobnou té, která je používána
v popisné části látek v Evropském lékopisu,
- funkce výchozí suroviny,
- způsob identifikace,
- všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování
výchozí suroviny, a v případě potřeby, maximální doba skladování.
D.
KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ V PRŮBĚHU VÝROBNÍHO PROCESU
1. Registrační dokumentace obsahuje vždy údaje týkající se kontrolních
zkoušek přípravku, které jsou prováděny při výrobě ve stádiu
meziproduktu za účelem ověření souladu výrobního procesu a konečného
přípravku.
2. V případě inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín musí být
inaktivace či detoxikace zkoušeny v každém výrobním cyklu bezprostředně
po proběhnutí procesu inaktivace či detoxikace a po neutralizaci, pokud
nastane, avšak před dalším stupněm výroby.
E.
KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
U všech zkoušek se pro účely hodnocení jakosti uvede s dostatečně
přesnými podrobnostmi popis metod analýzy konečného přípravku.
Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se kontrolních
zkoušek konečného přípravku. Pokud existují příslušné lékopisné články
a pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než ty, které jsou
uvedeny v článcích Evropského lékopisu nebo, pokud v něm nejsou
uvedeny, v lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že
konečný přípravek by splňoval požadavky na kvalitu stanovené příslušným
lékopisem pro příslušnou lékovou formu, pokud by byl zkoušen podle
příslušných článků. V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které
jsou prováděny na reprezentativních vzorcích každé šarže konečného
přípravku. Musí být uvedena četnost zkoušek, které nejsou prováděny u
každé šarže. Uvedou se limity pro propouštění.
Pokud je to možné, používá se chemický a biologický referenční materiál
Evropského lékopisu. Jestliže jsou používány jiné referenční přípravky
a standardy, musí být uvedeny a podrobně popsány.
1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Zkoušky obecných vlastností, se vždy, když je to možné, týkají kontroly
průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních
nebo chemických zkoušek, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH,
viskozita atd. Pro každou z těchto vlastností musí žadatel pro každý
jednotlivý případ určit specifikace s odpovídajícími mezemi
spolehlivosti.
2. Totožnost léčivé látky či léčivých látek
Pokud je to nezbytné, provede se zvláštní zkouška totožnosti.
3. Titr či síla šarže
U každé šarže se provede kvantifikace léčivé látky, která prokáže, že
každá šarže obsahuje odpovídající sílu nebo titr k zajištění
bezpečnosti a účinnosti.
4. Identifikace a stanovení obsahu adjuvans
V konečném přípravku se ověří množství a povaha adjuvans a jeho složek
v rozsahu dostupných zkušebních postupů.
5. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Pokud je to nutné, pomocná látka či pomocné látky podléhají alespoň
zkouškám totožnosti.
Provedení zkoušky pro horní a spodní limit je povinné pro konzervační
látky. Provedení zkoušky pro horní limit je povinné pro jakoukoliv
jinou pomocnou látku, která může být příčinou nežádoucího účinku.
6. Zkoušky bezpečnosti
Kromě výsledků zkoušek předložených v souladu s částí 3 této hlavy
(zkoušky bezpečnosti) musí být předloženy údaje o zkouškách bezpečnosti
šarže. Tyto zkoušky spočívají nejlépe ve studiích předávkování
prováděných alespoň u jednoho z nejcitlivějších cílových druhů zvířat a
alespoň doporučenou cestou podání, která představuje největší riziko.
Od rutinního používání zkoušky bezpečnosti šarže může být v zájmu
dobrých životních podmínek zvířat upuštěno, pokud byl vyroben
dostatečný počet po sobě následujících výrobních šarží, které tuto
zkoušku splnily.
7. Zkouška na sterilitu a čistotu
Provedeny musí být odpovídající zkoušky k prokázání nepřítomnosti
kontaminace cizími agens nebo jinými látkami podle povahy
imunologického veterinárního přípravku, způsobu a podmínek výroby.
Pokud je rutinně u každé šarže používáno méně zkoušek, než vyžaduje
příslušný Evropský lékopis, prováděné zkoušky musí být zásadní pro
prokázání shody s článkem. Je nutné předložit důkaz o tom, že pokud by
imunologický veterinární přípravek byl podroben všem zkouškám v souladu
s článkem lékopisu splňoval by požadavky takového článku.
8. Zbytková vlhkost
Každá šarže lyofylizovaného přípravku musí být zkoušena na obsah
zbytkové vlhkosti.
9. Inaktivace
U inaktivovaných vakcín se na přípravku v konečném vnitřním obalu
provede zkouška k ověření inaktivace, pokud tato zkouška nebyla
provedena v pokročilém stupni výrobního postupu.
F.
SHODA MEZI JEDNOTLIVÝMI ŠARŽEMI
K tomu, aby bylo zajištěno, že kvalita přípravku je u jednotlivých
šarží shodná, a aby byla prokázána shoda se specifikacemi, musí být
předložen úplný protokol tří po sobě následujících šarží, který
obsahuje výsledky všech zkoušek provedených během výroby a u konečného
přípravku.
G.
ZKOUŠKY STABILITY
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci § 26 odst. 5
písm. f) a h) zákona se předkládají v souladu s následujícími
požadavky.
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byla stanovena doba
použitelnosti navržená žadatelem. Tyto zkoušky musí být vždy studiemi
prováděnými v reálném čase; musí být provedeny u dostatečného počtu
šarží vyrobených v souladu s popsaným výrobním postupem a u přípravků
skladovaných v konečném vnitřním obalu či konečných vnitřních obalech;
tyto zkoušky zahrnují biologické a fyzikálně-chemické zkoušky
stability.
Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrhovanou dobu
použitelnosti za všech navrhovaných podmínek skladování.
V případě přípravků podávaných v krmivu musí být rovněž uvedeny
informace o době použitelnosti přípravku v různých stádiích přimíchání
do krmiva, pokud je vmícháván v souladu s doporučenými pokyny.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován,
nebo je podáván v pitné vodě, předloží se podrobnosti o navrhované době
použitelnosti přípravku rekonstituovaného v souladu s doporučením.
Předloží se údaje dokládající navrhovanou dobu použitelnosti
rekonstituovaného přípravku.
Údaje o stabilitě získané u kombinovaných přípravků mohou být použity
jako předběžné údaje pro deriváty obsahující jednu či více stejných
složek.
Navrhovaná doba použitelnosti při používání musí být odůvodněna.
Prokázána musí být účinnost jakéhokoli systému konzervace.
Informace o účinnosti konzervačních látek u jiných podobných
imunologických veterinárních přípravků od stejného výrobce mohou být
dostačující.
H.
DALŠÍ INFORMACE
Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se jakosti
imunologického veterinárního přípravku, které nejsou obsaženy v
předcházejících oddílech.
ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI
A.
ÚVOD A OBECNÉ POŽADAVKY
Zkoušky bezpečnosti musí ukázat možná rizika imunologického
veterinárního přípravku, která se mohou vyskytnout za navržených
podmínek použití u zvířat: tato rizika se vyhodnotí ve vztahu k možným
přínosům přípravku.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živé organismy,
zejména takové, které mohou být rozšiřovány očkovanými zvířaty, hodnotí
se možné riziko pro neočkovaná zvířata stejného nebo jiného druhu
zvířat, která mohou být přípravku vystavena.
Studie bezpečnosti se provádějí u cílových druhů zvířat. Použitá dávka
musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a šarže
použitá ke zkoušení bezpečnosti se odebere z šarže nebo šarží
vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v části 2 registrační
dokumentace předložené s žádostí o registraci.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živý organismus,
dávka, která má být použita v laboratorních zkouškách popsaných v
oddílech B.1 a B.2, musí odpovídat množství přípravku obsahujícího
maximální titr. Je-li to nezbytné, koncentrace antigenu může být
upravena tak, aby byla získána požadovaná dávka. U inaktivovaných
vakcín musí použitá dávka odpovídat množství doporučenému pro použití
obsahujícímu maximální obsah antigenu, s výjimkou odůvodněných případů.
Dokumentace týkající se bezpečnosti se použije k hodnocení možných
rizik, která mohou vznikat z vystavení člověka k působení veterinárnímu
přípravku, například během podávání přípravku zvířeti.
B.
LABORATORNÍ ZKOUŠKY
1. Bezpečnost podání jedné dávky
Imunologický veterinární přípravek se podá v doporučené dávce a všemi
doporučenými cestami podání zvířatům všech druhů a kategorií, pro které
je určen, a to včetně nejmladších zvířat, kterým může být podáván.
Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních
reakcí. Tyto studie popřípadě zahrnou podrobné postmortální
makroskopické a mikroskopické vyšetření místa injekce. Zaznamenají se
další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření
užitkovosti.
Zvířata se pozorují a vyšetřují až do doby, kdy už nelze očekávat
výskyt reakcí, přičemž období pozorování a vyšetřování zvířat však musí
vždy trvat nejméně 14 dnů po podání.
Tato studie může být součástí studie týkající se opakovaného podání
dávky, která je požadována podle bodu 3, nebo od takové studie lze
upustit, pokud výsledky studie týkající se podání zvýšené dávky
požadované v bodě 2 neodhalily žádné příznaky celkové nebo místní
reakce.
2. Bezpečnost jednoho podání zvýšené dávky
Zkoušky týkající se podání zvýšené dávky se vyžadují pouze u živých
imunologických veterinárních přípravků.
Zvýšená dávka imunologického veterinárního přípravku se podá všemi
doporučenými cestami podání zvířatům nejcitlivějších kategorií cílových
druhů, pokud neexistují důvody pro výběr nejcitlivějších cest z
několika podobných cest podání. V případě imunologických veterinárních
přípravků podávaných injekčně musí být dávky a cesta či cesty podání
zvoleny s přihlédnutím k maximálnímu objemu, který může být podán na
jakémkoli jednom místě injekce. Zvířata se pozorují a vyšetřují na
příznaky systémových a místních reakcí nejméně po dobu 14 dnů po
podání. Zaznamenají se další kritéria, jako je rektální teplota a
měření užitkovosti.
V případě potřeby zahrnují tyto studie podrobná postmortální
makroskopická a mikroskopická vyšetření místa injekce, pokud toto
nebylo provedeno v souladu s bodem 1.
3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky
Jestliže se imunologické veterinární přípravky mají podávat více než
jednou, jako součást základního vakcinačního schématu, požaduje se
předložení studie opakovaného podání jedné dávky, která má odhalit
jakékoliv nežádoucí účinky vyvolané takovým podáním. Tyto zkoušky se
provádějí u nejcitlivějších kategorií cílových druhů zvířat, jako
například u určitých plemen, či věkových skupin, a za použití všech
doporučených cest podání.
Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních
reakcí nejméně po dobu 14 dnů po posledním podání. Zaznamenají se další
objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.
4. Zkoušky reprodukčních ukazatelů
Předložení zkoušek reprodukčních ukazatelů může být nutné, pokud údaje
naznačují, že výchozí surovina, ze které je přípravek odvozen, může být
potenciálním rizikovým faktorem. Zkouší se reprodukční ukazatele samců
a nebřezích a březích samic po podání doporučené dávky nejcitlivější
cestou podání. Dále se zkouší škodlivé účinky na potomstvo, včetně
teratogenních a abortivních účinků.
Tyto studie mohou tvořit část studií bezpečnosti popsaných v bodech 1,
2, 3 nebo ve studiích prováděných v terénních podmínkách stanovených v
oddíle C.
5. Zkoušky imunologických funkcí
Pokud by imunologický veterinární přípravek mohl nepříznivě ovlivňovat
imunitní odpověď očkovaného zvířete nebo jeho potomstva, provedou se
patřičné zkoušky imunologických funkcí.
6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny
6.1 Šíření vakcinačního kmene
Vyšetří se šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných cílových zvířat na
nevakcinovaná, a to s využitím doporučené cesty podání, která může s
největší pravděpodobností působit šíření. Dále může být nezbytné
vyšetřit šíření na necílové druhy zvířat, které by mohly být vysoce
vnímavé k živému vakcinačnímu kmeni.
6.2 Šíření ve vakcinovaném zvířeti
Trus, moč, mléko, vejce, sekrety dutiny ústní a nosní a další sekrety
se dle povahy přípravku zkouší na přítomnost organismu. Dále může být
nutné předložení studií šíření vakcinačního kmene v těle, se zvláštní
pozorností k predilekčním místům replikace organismu. V případě živých
vakcín pro zoonózy ve smyslu jiného právního předpisu13d) k použití u
zvířat určených k produkci potravin musí tyto studie obzvláště brát
zřetel na perzistenci organismu v místě injekce.
6.3 Reverze k virulenci oslabených vakcín
Reverze k virulenci se vyšetřuje u matečného inokula. Pokud matečné
inokulum není k dispozici v dostatečném množství, vyšetří se inokulum z
nejnižší pasáže použité pro výrobu. Použití jiné pasáže musí být
odůvodněno. Úvodní vakcinace se provede s použitím cesty podání, která
může nejpravděpodobněji vést k reverzi k virulenci. Provedou se
následné pasáže na pěti skupinách cílových druhů zvířat, pokud
neexistují důvody pro provedení více pasáží nebo pokud organismus
nezmizí ze zkoušených zvířat dříve. Pokud se organismus nereplikuje
dostatečně, provede se tolik pasáží, kolik je možno provést u cílových
druhů zvířat.
6.4 Biologické vlastnosti vakcinačního kmene
K co možná nejpřesnějšímu stanovení charakteristických biologických
vlastností vakcinačního kmene (např. neurotropismus) může být potřebné
provedení dalších zkoušek.
6.5 Rekombinace nebo předávání genomu kmenů
Předloží se argumenty týkající se pravděpodobnosti rekombinace nebo
předávání genomu s terénními nebo dalšími kmeny.
7. Bezpečnost pro uživatele
Tento oddíl obsahuje údaje o účincích pozorovaných v předcházejících
oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a rozsahem expozice člověka k
danému přípravku za účelem formulování odpovídajících varování pro
uživatele a dalších opatření v oblasti řízení rizik.
8. Zkoušení reziduí
U imunologických veterinárních přípravků není za běžných okolností
nutné provádět zkoušku reziduí. Pokud jsou však při výrobě
imunologického veterinárního přípravku použity adjuvans nebo
konzervační látky, v dokumentaci se předloží posouzení možnosti
přetrvání reziduí v potravinách. Je-li to nezbytné předloží se údaje o
šetření účinků takových reziduí .
Navrhne se ochranná lhůta a její dostatečnost se diskutuje ve vztahu k
veškerým provedeným zkouškám reziduí.
9. Interakce
Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku obsaženo prohlášení o
slučitelnosti s jinými imunologickými veterinárními přípravky, uvedou
se údaje týkající se bezpečnosti takového spojení. Popsány musí být
jakékoli známé interakce s veterinárními přípravky.
C.
STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH
S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních studií doplní
údaji ze studií prováděných v terénních podmínkách, pro tyto studie se
použijí šarže vyrobené v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti
o registraci. Tyto studie prováděné v terénních podmínkách mohou
zároveň zkoumat bezpečnost i účinnost.
D.
HODNOCENÍ RIZIK PRO ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ
Účelem hodnocení rizik pro životní prostředí je zhodnotit možné
škodlivé účinky, které může použití přípravku způsobit životnímu
prostředí, a stanovit veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být
nezbytná k omezení těchto rizik.
Takové hodnocení se za obvykle provádí ve dvou fázích. První fáze
hodnocení musí být provedena vždy. Hodnocení se provede v souladu se
pokyny Komise a agentury. Toto hodnocení stanoví možné vystavení
životního prostředí přípravku a míru rizika spojeného s jakoukoli
takovou expozicí s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:
- cílový druh zvířat a předpokládané používání,
- způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém bude
přípravek vstupovat přímo do životního prostředí,
- možné vylučování přípravku a jeho léčivých látek do životního
prostředí z ošetřovaných zvířat a přetrvávání v exkretech,
- odstraňování nepoužitelného přípravku nebo odpadů z tohoto přípravku.
V případě živých vakcinačních kmenů, které mohou být původci zoonóz, se
rovněž posoudí riziko pro člověka.
Pokud závěry první fáze poukazují na možné vystavení životního
prostředí přípravku, přikročí žadatel k druhé fázi a zhodnotí možné
riziko či rizika, která veterinární přípravek může představovat pro
životní prostředí. Pokud je to nezbytné, provedou se další zkoušky
vlivu přípravku (půda, voda, vzduch, vodní systémy, necílové
organismy).
E.
HODNOCENÍ POŽADOVANÉ PRO VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ GENETICKY
MODIFIKOVANÉ ORGANISMY NEBO Z GENETICKY MODIFIKOVANÝCH ORGANISMŮ
SESTÁVAJÍCÍ
V případě veterinárních přípravků obsahujících geneticky modifikované
organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávajících musí
být k žádosti přiloženy dokumenty požadované podle jiného právního
předpisu^9).
ČÁST 4: ZKOUŠKY ÚČINNOSTI
KAPITOLA I
1. Obecné zásady
Účelem hodnocení popsaného v této části je prokázat nebo potvrdit
účinnost imunologického veterinárního přípravku. Veškerá tvrzení
uváděná žadatelem s ohledem na vlastnosti, účinky a použití přípravku
musí být v celém rozsahu podpořena výsledky hodnocení, obsaženými v
žádosti o registraci.
2. Provádění hodnocení
Všechna hodnocení účinnosti musí být prováděna v souladu s plně
posouzeným podrobným protokolem, který je písemně zaznamenán před
zahájením hodnocení. Dobré životní podmínky zvířat zařazených do
hodnocení podléhají veterinárnímu dozoru a plně se zohledňují při
přípravě každého protokolu hodnocení a v průběhu celého hodnocení.
Hodnocení probíhá podle předem vypracovaných systematických písemných
postupů upravujících organizaci, provádění, sběr údajů, dokumentaci a
ověřování hodnocení účinnosti.
S výjimkou odůvodněných případů musí být hodnocení prováděná v
terénních podmínkách prováděna v souladu se stanovenými zásadami
správné klinické praxe,.
Před zahájením všech hodnocení prováděných v terénních podmínkách musí
být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat, která
budou zařazena do hodnocení. Majitel zvířat musí být zejména písemně
informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro
následné zacházení s ošetřenými zvířaty a pro získávání potravin z
nich. Kopie tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem zvířat, se
zařadí do dokumentace hodnocení.
Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách prováděno s
využitím zaslepení, použije se pro označování na obalu přípravků
určených k použití ve veterinárních hodnoceních prováděných v terénních
podmínkách § 37 zákona obdobně. Ve všech případech musí být obal
výrazně a nesmazatelně označen slovy "pouze k veterinárnímu hodnocení
prováděnému v terénních podmínkách".
KAPITOLA II
A. Obecné požadavky
1. Volba antigenů nebo vakcinačních kmenů musí být odůvodněna na
základě epizootologických údajů.
2. Hodnocení účinnosti prováděná v laboratoři musí být prováděna formou
kontrolovaných zkoušek s využitím neošetřovaných zvířat v kontrolních
skupinách, s výjimkou případů, kdy to není možné z důvodů zajištění
dobrých životních podmínek zvířat, a případů, kdy lze účinnost prokázat
jinak.
Obecně se tato laboratorní hodnocení doplní hodnoceními prováděnými v
terénních podmínkách, včetně neošetřovaných zvířat v kontrolních
skupinách.
Veškerá hodnocení se popíší dostatečně podrobně, aby je bylo možno
zopakovat v kontrolovaných hodnoceních prováděných na žádost
příslušných orgánů. Zkoušející musí prokázat, že všechny použité
techniky odpovídají účelu, ke kterému jsou použity.
Předloží se zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i
nepříznivých.
3. Účinnost imunologického veterinárního přípravku se prokazuje pro
všechny kategorie cílových druhů zvířat, pro které je vakcinace
doporučena, všemi doporučenými cestami podání a s využitím navrženého
časového rozvrhu podávání. V případě potřeby se odpovídajícím způsobem
vyhodnotí vliv pasivně získaných a mateřských protilátek na účinnost
vakcíny. S výjimkou odůvodněných případů se nástup a trvání imunity
stanoví s ohledem na údaje získané v rámci hodnocení a doloží se
takovými údaji.
4. Účinnost každé složky polyvalentních (vícesložkových) a
kombinovaných imunologických veterinárních přípravků musí být
prokázána. Pokud je přípravek doporučen k podání v kombinaci s dalším
veterinárním přípravkem nebo k současnému podání s dalším veterinárním
přípravkem, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.
5. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu doporučeného
žadatelem, musí být prokázán účinek primovakcinace či revakcinace nebo
přispění imunologického veterinárního přípravku k účinnosti celého
programu.
6. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro
použití a šarže použitá pro zkoušení účinnosti musí být získána z šarže
či šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v části 2
žádosti o registraci.
7. Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku uvedeno tvrzení o
kompatibilitě s jinými imunologickými přípravky, musí se prošetřit
účinnost související s takovým spojením. Popíší se jakékoli další známé
interakce s jakýmikoli jinými veterinárními přípravky. Souběžné nebo
simultánní použití může být povoleno, pokud je podloženo odpovídajícími
studiemi.
8. V případě diagnostických imunologických veterinárních přípravků
podávaných zvířatům žadatel uvede, jak mají být vyhodnoceny reakce na
přípravek.
9. V případě vakcín určených k rozlišení vakcinovaných a nakažených
zvířat [značené (markerové) vakcíny], kdy se tvrzení o účinnosti
spoléhá na in vitro diagnostické zkoušky, se předloží dostatečné údaje
o diagnostických zkouškách, které umožní odpovídající posouzení těchto
tvrzení týkajících se markerových vlastností.
B. Hodnocení prováděná v laboratoři
1. Prokázání účinnosti se zásadně provádí za řádně kontrolovaných
laboratorních podmínek čelenží po podání imunologického veterinárního
přípravku cílovému zvířeti za doporučených podmínek použití. Pokud je
to možné, musí podmínky, za kterých je čelenž prováděna, napodobovat
přirozené podmínky infekce. Předloží se podrobnosti o čelenžním kmenu a
jeho vhodnosti pro čelenžní zkoušku. U živých vakcín se s výjimkou
odůvodněných případů použijí šarže obsahující minimální titr nebo
účinnost, U jiných přípravků se s výjimkou odůvodněných případů použijí
šarže s minimálním obsahem léčivé látky.
2. Vždy když je to možné, určí se a dokumentuje se imunitní mechanismus
(buněčná/humorální imunita, místní/generalizovaná odpověď, třídy
imunoglobulinů), který je vyvolán v důsledku podání imunologického
veterinárního přípravku cílovým zvířatům doporučenou cestou podání.
C. Hodnocení prováděná v terénních podmínkách
1. S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních hodnocení
doplní údaji o hodnoceních prováděných v terénních podmínkách, s
použitím reprezentativních šarží výrobního postupu popsaného v žádosti
o registraci. Tatáž studie prováděná v terénních podmínkách může
zkoumat bezpečnost i účinnost.
2. Pokud laboratorní hodnocení nemohou poskytnout podklady pro
hodnocení účinnosti, je možné uznat pouze hodnocení provedená v
terénních podmínkách.
ČÁST 5: ÚDAJE A DOKUMENTY
A.
ÚVOD
Dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti musí obsahovat
úvod, ve kterém je vymezen předmět a kde jsou uvedeny zkoušky, které
byly provedeny podle částí 3 a 4, jakož i shrnutí, spolu s podrobnými
odkazy na bibliografii. Toto shrnutí musí obsahovat objektivní diskusi
o všech získaných výsledcích a musí vést k závěru o bezpečnosti a
účinnosti imunologického veterinárního přípravku. Vypuštění jakýchkoli
zkoušek nebo hodnocení ze seznamu musí být uvedeno a diskutováno.
B.
LABORATORNÍ STUDIE
U všech studií musí být uvedeny následující údaje:
1. shrnutí,
2. název subjektu, který studie provedl,
3. podrobný zkušební protokol, ve kterém je uveden popis použitých
metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh nebo plemeno zvířat,
kategorie zvířat, odkud byla získána, jejich identifikace a počet,
podmínky, za kterých byla držena a krmena (mimo jiné s uvedením, zda
byla prosta specifikovaných patogenů nebo specifikovaných protilátek,
typu a množství všech doplňkových látek obsažených v krmivu), dávka,
cesta, rozvrh a data podání, popis a zdůvodnění použitých statistických
metod,
4. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno
placebo nebo zda nebyla nijak ošetřována,
5. v případě ošetřovaných zvířat a tam, kde je to vhodné, zda byl těmto
zvířatům podáván zkoušený přípravek či jiný přípravek registrovaný ve
Společenství,
6. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s
uvedením průměrů a standardních odchylek), a to příznivé i nepříznivé.
Údaje se popíší dostatečně podrobně, aby bylo možno výsledky kriticky
zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem. Primární údaje se
předloží ve formě tabulek. K vysvětlení a doložení mohou být výsledky
provázeny reprodukcemi záznamů, mikrosnímky či jiným vhodným způsobem,
7. povaha, četnost a trvání pozorovaných nežádoucích účinků,
8. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií s uvedením důvodu či
důvodů pro jejich vyřazení,
9. statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení,
a rozptyl v získaných datech,
10. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,
11. veškeré podrobnosti týkající se veterinárních přípravků (jiných než
je zkoušený přípravek), jejichž podání bylo v průběhu studie nezbytné,
12. objektivní diskuse o získaných výsledcích, která vede k závěrům o
bezpečnosti a účinnosti přípravku.
C.
STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH
Údaje týkající se studií prováděných v terénních podmínkách musí být
dostatečně podrobné, aby bylo možné přijmout objektivní stanovisko.
Musí obsahovat následující náležitosti:
1. shrnutí,
2. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího,
3. místo a datum podání, kód identifikace, který může odkazovat na
jméno a adresu majitele zvířete či zvířat,
4. podrobnosti o protokolu hodnocení, s uvedením popisu použitých
metod, zařízení a látek, podrobnosti jako cesta podání, rozvrh
podávání, dávka, kategorie zvířat, délka pozorování, sérologická
odpověď a další vyšetření provedená u zvířat po podání,
5. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno
placebo nebo zda nebyla nijak ošetřena,
6. identifikaci ošetřených zvířat a zvířat v kontrolních skupinách
(podle situace hromadnou nebo individuální), jako je druh, plemena nebo
linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav,
7. krátký popis způsobu chovu a krmení, s uvedením typu a množství
veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu,
8. veškeré údaje týkající se pozorování, parametrů užitkovosti a
výsledků (s uvedením průměrů a standardních odchylek); pokud byly
prováděny zkoušky a měření u jednotlivých zvířat, uvedou se
individuální údaje,
9. veškerá pozorování a výsledky studií, příznivé i nepříznivé, s
úplným výčtem pozorování a výsledků objektivních zkoušek účinku
požadovaných pro hodnocení přípravku; uvedou se použité techniky a
vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích,
10. účinky na užitkovost zvířat,
11. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro jejich
vyřazení,
12. povahu, četnost a trvání pozorovaných nežádoucích účinků,
13. výskyt a průběh jakýchkoli interkurentních onemocnění,
14. veškeré podrobnosti týkající se veterinárních přípravků (jiných než
je zkoušený přípravek), které byly podány před nebo současně se
zkoušeným přípravkem nebo v období pozorování; podrobnosti o všech
pozorovaných interakcích,
15. objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěrům o
bezpečnosti a účinnosti přípravku.
ČÁST 6: ODKAZY NA ODBORNOU LITERATURU
Uvedou se podrobně odkazy na odbornou literaturu citované ve shrnutí
uvedeném v rámci části 1 a poskytnou se kopie.
HLAVA III
POŽADAVKY NA ZVLÁŠTNÍ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
1. Generické veterinární přípravky
Žádosti o registraci na základě § 27 odst. 1 zákona (generické
veterinární přípravky) obsahují vždy údaje uvedené v částech 1 a 2
hlavy I této přílohy spolu s hodnocením rizik pro životní prostředí a
údaji, které prokazují, že přípravek má stejné kvalitativní a
kvantitativní složení léčivých látek a stejnou lékovou formu jako
referenční léčivý přípravek, a údaji, které dokazují, že přípravek je
bioekvivalentní s referenčním léčivým přípravkem. Jestliže je
referenční veterinární přípravek biologickým léčivým přípravkem, doloží
se splnění požadavků na dokumentaci uvedených v oddíle 2 pro podobné
biologické veterinární přípravky.
U generických veterinárních přípravků se podrobné a kritické souhrny
týkající se bezpečnosti a účinnosti zaměřují zejména na následující
náležitosti:
- opodstatnění zásadní podobnosti,
- souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek,
jakož i konečného léčivého přípravku (a popřípadě příslušných
rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo
pro použití v přípravku určeném k uvedení na trh, společně s hodnocením
těchto nečistot,
- hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč tyto studie
nebyly provedeny, s odkazem na platné pokyny,
- žadatel by měl popřípadě k prokázání ekvivalence vlastností některých
solí, esterů a derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k
bezpečnosti a účinnosti poskytnout doplňující údaje; tyto údaje
zahrnují důkazy o tom, že nedošlo ke změně ve farmakokinetických ani
farmakodynamických vlastnostech léčivé složky nebo v toxicitě, které by
mohly ovlivnit profil bezpečnosti a účinnosti;
Každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo
odvoditelné z vlastností léčivého přípravku nebo jeho terapeutické
skupiny, se podrobně diskutuje v neklinických či klinických přehledech
a souhrnech a doloží se odkazy na odbornou literaturou nebo
doplňujícími studiemi.
U generických veterinárních přípravků určených k podávání
intramuskulární, subkutánní nebo transdermální cestou se předloží
následující doplňující údaje:
- důkaz prokazující shodné či odlišné snižování obsahu reziduí z místa
podání, které může být doloženo odpovídajícími studiemi deplece
reziduí,
- důkaz prokazující snášenlivost cílového zvířete v místě podání, která
může být doložena odpovídajícími studiemi snášenlivosti u cílových
zvířat.
2. Podobné biologické veterinární přípravky
V souladu s § 27 odst. 5 zákona, pokud biologický veterinární
přípravek, který je podobný referenčnímu biologickému veterinárnímu
přípravku, nesplňuje podmínky v definici generického léčivého
přípravku, nesmí se informace, které mají být poskytnuty, omezovat
pouze na části 1 a 2 (farmaceutické, chemické a biologické údaje),
doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti. V takových
případech se předloží doplňující údaje, zejména o bezpečnosti a
účinnosti přípravku. Povaha a rozsah doplňujících údajů (tj.
toxikologické a jiné studie bezpečnosti a odpovídající klinické studie)
se stanoví pro každý jednotlivý případ v souladu s příslušnými
vědeckými pokyny.
Vzhledem k rozmanitosti biologických veterinárních přípravků
Veterinární ústav stanoví nezbytné studie předpokládané v částech 3 a
4, s přihlédnutím ke specifickým charakteristikám každého jednotlivého
biologického veterinárního přípravku.
Obecné zásady, které mají být použity, se stanoví v pokynu, který
přijme agentura, s přihlédnutím k charakteristikám dotčeného
biologického veterinárního přípravku. Jestliže má referenční biologický
veterinární přípravek více než jednu indikaci, tvrzení o podobné
účinnosti a bezpečnosti biologického veterinárního přípravku se řádně
odůvodní nebo, pokud je to nezbytné, prokáže samostatně pro každou
indikaci, ke které se tvrzení vztahuje.
3. Dobře zavedené veterinární použití
V případě veterinárních přípravků s léčivou látkou či léčivými látkami,
které mají dobře zavedené léčebné použití, jak je uvedeno v § 27 odst.
7 zákona, s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se
použijí následující zvláštní pravidla.
Žadatel předloží části 1 a 2, jak je popsáno v hlavě I této přílohy.
V částech 3 a 4 podrobné odkazy na odbornou literaturu postihují
všechna hlediska bezpečnosti a účinnosti.
K prokázání dobře zavedeného veterinárního použití se použijí
následující specifická pravidla:
3.1. K doložení dobře zavedeného veterinárního léčebného použití složek
veterinárních přípravků se zohlední následující faktory:
a) doba, po kterou je léčivá látka používána;
b) kvantitativní hlediska používání léčivé látky;
c) míra vědeckého zájmu na používání léčivé látky (odrážející se v
publikované odborné vědecké literatuře);
d) koherence vědeckých hodnocení.
Pro doložení dobře zavedeného použití může být pro různé látky potřeba
různé časové období. Ve všech případech však období požadované pro
doložení dobře zavedeného veterinárního léčebného použití složky
léčivého přípravku nesmí být kratší než deset roků od prvního
systematického a dokumentovaného použití této látky jako veterinárního
přípravku ve Společenství.
3.2. Dokumentace předložená žadatelem postihuje vždy všechna hlediska
hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku pro navrhovanou indikaci u
cílových druhů zvířat za použití navrhované cesty podání a režimu
dávkování. Musí obsahovat nebo se odkazovat na přehled příslušné
literatury, přihlížet k předregistračním a poregistračním studiím a
publikované odborné literatuře prezentující zkušenosti v podobě
epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických
studií. Předložena musí být veškerá dokumentace, příznivá i nepříznivá.
S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném veterinárním použití je
obzvláště nezbytné objasnit, že bibliografické odkazy na jiné zdroje
důkazů (poregistrační studie, epidemiologické studie atd.) a nejen
údaje týkající se zkoušek a hodnocení mohou sloužit jako platný důkaz
bezpečnosti a účinnosti přípravku, jestliže je v žádosti uspokojivě
vysvětleno a odůvodněno použití těchto zdrojů informací.
3.3. Zvláštní pozornost se vždy věnuje jakýmkoli chybějícím informacím
a zdůvodní se, proč je možné doložit prokázání přijatelné míry
bezpečnosti nebo účinnosti, přestože některé studie chybějí.
3.4 Podrobné a kritické souhrny týkající se bezpečnosti a účinnosti
musí objasnit význam jakýchkoli předložených údajů, které se vztahují k
jinému přípravku, než je přípravek určený k uvedení na trh. Musí být
posouzeno, zda je zkoušený přípravek možné považovat za podobný
přípravku, či nikoliv, pro který byla vypracována žádost o registraci,
a to nehledě na existující rozdíly.
3.5 Obzvláště důležité jsou poregistrační zkušenosti s jinými přípravky
obsahujícími stejné složky. Na tuto otázku musí klást žadatelé zvláštní
důraz.
4. Veterinární přípravky s fixní kombinací léčivých látek
U žádostí na základě § 27 odst. 8 zákona se pro veterinární přípravky s
fixní kombinací léčivých látek předkládá registrační dokumentace
obsahující části 1, 2, 3 a 4. Není nutné předkládat studie týkající se
bezpečnosti a účinnosti pro každou léčivou látku. Nicméně je možné
zahrnout informace o jednotlivých látkách do žádosti týkající se fixní
kombinace. Předložení údajů o každé jednotlivé léčivé látce, spolu s
požadovanými studiemi bezpečnosti uživatele, studiemi deplece reziduí a
klinickými studiemi týkajícími se přípravku s fixní kombinací mohou být
považovány za vhodné odůvodnění pro nepředložení údajů o kombinovaném
přípravku, z důvodu dobrých životních podmínek zvířat a zbytečného
zkoušení na zvířatech, pokud neexistuje podezření na interakci vedoucí
k vyšší toxicitě. Tam, kde je to na místě, předloží se informace
týkající se míst výroby a hodnocení bezpečnosti cizích agens.
5. Žádosti s informovaným souhlasem
Žádosti na základě § 27 odst. 9 zákona obsahují vždy údaje uvedené v
části 1 hlavy I této přílohy za předpokladu, že držitel registrace
původního veterinárního přípravku udělil žadateli souhlas s tím, aby
učinil odkaz na obsah částí 2, 3 a 4 registrační dokumentace takového
přípravku. V tomto případě se nepředkládají podrobné a kritické souhrny
týkající se jakosti, bezpečnosti a účinnosti.
6. Dokumentace žádostí za výjimečných okolností
Registrace může být udělena na základě určitých konkrétních povinností
požadujících od žadatele, aby zavedl konkrétní postupy, zejména s
ohledem na bezpečnost a účinnost veterinárního přípravku, pokud, jak je
stanoveno v § 32 odst. 3 zákona, žadatel může prokázat, že není schopen
předložit úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných okolností
používání.
Zásadní požadavky pro všechny žádosti uvedené v této části jsou
stanoveny v Pokynu Komise a agentury.
7. Smíšené žádosti o registraci
Smíšené žádosti o registraci jsou žádosti, u nichž část 3 nebo 4
registrační dokumentace obsahují studie bezpečnosti a účinnosti
provedené žadatelem, jakož i bibliografické odkazy.
Všechny ostatní části jsou v souladu se strukturou popsanou v části I
hlavy I této přílohy. Veterinární ústav posoudí zvlášť pro každou
předloženou registrační dokumentaci, zda lze formát předložený
žadatelem považovat za dostatečný pro hodnocení.
HLAVA IV
POŽADAVKY NA ŽÁDOSTI O REGISTRACI PRO URČITÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Tato část stanoví zvláštní požadavky pro stanovené veterinární
přípravky ve vztahu k povaze léčivých látek v nich obsažených.
1.
IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY
A.
ZÁKLADNÍ DOKUMENT O ANTIGENU VAKCÍNY
Pro některé imunologické veterinární přípravky a odchylně od ustanovení
hlavy II části 2 oddílu C o léčivých látkách se zavádí koncept
základního dokumentu o antigenu vakcíny.
Pro účely této přílohy se základním dokumentem o antigenu vakcíny
rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci očkovací
látky, která obsahuje veškeré důležité informace o jakosti ke každé z
léčivých látek, které jsou součástí příslušného veterinárního
přípravku. Samostatná část může být společná pro jednu nebo více
monovalentních nebo vícevalentních vakcín předložených tímtéž žadatelem
o registraci.
Vědecké pokyny pro předkládání a hodnocení základního dokumentu o
antigenu vakcíny přijme agentura. Předkládání a hodnocení základního
dokumentu o antigenu vakcíny se provádí podle pokynů zveřejněných
Komisí v Pravidlech pro léčivé přípravky v Evropské unii, svazek 6B,
Pokyny pro žadatele.
B.
VÍCEKMENOVÁ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
Pro určité imunologické veterinární přípravky (slintavka a kulhavka,
influenza ptáků a katarální horečka ovcí) a odchylně od ustanovení
hlavy II části 2 oddílu C o léčivých látkách se zavádí koncept užívání
registrační dokumentace pro více kmenů. Vícekmenovou registrační
dokumentací se rozumí jedna dokumentace obsahující příslušné údaje pro
jediné a úplné vědecké hodnocení různých možností použití kmenů či
jejich kombinace, na základě kterého lze povolit registraci očkovacích
látek proti antigenně variabilním virům.
Vědecké pokyny pro předkládání a hodnocení registrační dokumentace pro
více kmenů přijme agentura. Předkládání a hodnocení registrační
dokumentace pro více kmenů se provádí podle pokynů zveřejněných Komisí
v Pravidlech pro léčivé přípravky v Evropské unii, svazek 6B, Pokyny
pro žadatele.
2.
HOMEOPATICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Tento oddíl stanoví zvláštní ustanovení pro použití hlavy I částí 2 a 3
pro homeopatické veterinární přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst.
2 písm. g) zákona.
K části 2
Na dokumentaci předloženou v souladu s § 29 odst. 2 zákona při
zjednodušeném postupu registrace homeopatických veterinárních přípravků
uvedených v § 29 odst. 1 zákona stejně jako na dokumentaci pro
registraci jiných homeopatických veterinárních přípravků, které
nepodléhají zjednodušenému postupu registrace podle § 29 odst. 1 se
použijí ustanovení části 2 s následujícími úpravami.
a) Terminologie (názvosloví)
Latinský název základní homeopatické látky popsaný v dokumentaci k
žádosti o registraci musí být v souladu s latinským názvem Evropského
lékopisu nebo, neexistuje-li, úředního lékopisu členského státu.
Popřípadě se poskytne tradiční název či tradiční názvy používané v
každém členském státě.
b) Kontrola výchozích surovin
Údaje a dokumentace k výchozím surovinám, tj. všem použitým materiálům
včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaným do
konečného homeopatického veterinárního přípravku, které jsou
předkládány s žádostí, se doplní o další údaje o základní homeopatické
látce.
Pro veškeré výchozí suroviny, které jsou zpracovány do konečného
homeopatického přípravku se použijí obecné požadavky na jakost, stejně
jako pro mezistupně výrobního postupu až do konečného ředění. Pokud je
přítomna toxická složka, měla by být tato složka kontrolována v
konečném ředění. Pokud to však není možné z důvodu vysokého stupně
ředění, toxická složka musí být standardně kontrolována v ranějším
stádiu. Každý krok výrobního procesu od výchozích surovin po konečné
ředění, které jsou zpracovány do konečného přípravku, se přesně popíše.
V případě, že je zahrnuto ředění, provádí se kroky ředění vždy podle
homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušném článku
Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, v úředním lékopisu členského
státu.
c) Kontrolní zkoušky konečného léčivého přípravku
Na konečné homeopatické veterinární přípravky se vztahují obecné
požadavky na jakost. Jakékoliv výjimky musí být žadatelem řádně
zdůvodněny.
Provádí se vždy identifikace a stanovení obsahu všech toxikologicky
významných složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace nebo stanovení
obsahu všech toxikologicky významných složek nejsou možné, například z
důvodu jejich zředění v konečném léčivém přípravku, prokáže se jakost
kompletní validací výrobního postupu a postupu ředění
.
d) Zkoušky stability
Vždy se doloží stabilita konečného přípravku. Údaje o stabilitě
základních homeopatických látek jsou obecně přenosné pro
ředění/potenciace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo
stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty
v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.
K části 3
Ustanovení části 3 se použijí na zjednodušený postup registrace
homeopatických veterinárních přípravků uvedený v § 29 odst. 1 zákona s
následující specifikací, aniž jsou dotčena ustanovení nařízení
Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009, kterým se stanoví
postupy Společenství pro stanovení limitů reziduí farmakologicky
účinných látek v potravinách živočišného původu, kterým se zrušuje
nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského
parlamentu a Rady 2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady č.
726/2004, pro látky obsažené v základních homeopatických látkách
určených k podání pro druhy zvířat určených k produkci potravin.
Jakákoliv chybějící informace se vždy odůvodní, například se odůvodní,
proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože
některé studie chybí.
HLAVA V
POŽADAVKY NA OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH K ŽÁDOSTI
O ZJEDNODUŠENOU REGISTRACI VETERINÁRNÍCH HOMEOPATICKÝCH PŘÍPRAVKŮ
K žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických
přípravků se přikládají údaje a dokumenty dokládající zejména
farmaceutickou jakost a homogenitu šarží příslušného přípravku.
K žádosti se přikládají vždy alespoň:
1. Administrativní údaje, které obsahují:
- název přípravku,
- označení základní látky nebo látek s uvedením vědeckého názvu nebo
lékopisného názvu základní látky,
- stupeň či stupně ředění,
- způsob a cestu podání,
- cílové druhy zvířat,
- velikost balení, druh obalu,
- obchodní firma a sídlo žadatele o registraci, jde-li o právnickou
osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele
o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a stejné údaje o výrobci nebo
výrobcích, neshoduje-li se s osobou žadatele o registraci,
- počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristiku
předložených vzorků,
- uvedení všech míst výroby a pro každé místo výroby s uvedením
výrobních operací, které jsou zde prováděny a s dokladem, že výrobce je
držitelem platného povolení k výrobě veterinárních přípravků v
příslušném rozsahu,
- seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho
registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci nebo
jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o
registraci přípravku zamítnuta nebo vzata zpět z důvodu bezpečnosti
přípravku,
- jeden nebo více vzorků nebo návrh vnitřního a vnějšího prodejního
obalu přípravku.
2. Dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní
látky nebo látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní
látky nebo látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě
homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících
látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění
nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku.
3. Výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis
způsobu ředění a potenciace.
4. Údaje prokazující stabilitu přípravku.
5. Návrh na ochrannou lhůtu
HLAVA VI
ODPOVĚDNOST ODBORNÍKŮ PODÍLEJÍCÍCH SE NA SESTAVENÍ REGISTRAČNÍ
DOKUMENTACE
Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci jsou před
předložením Veterinárnímu ústavu sestaveny odborníky s nezbytnou
technickou nebo odbornou kvalifikací.
Podle jejich příslušné kvalifikace je úlohou odborníků:
a) provádět takovou činnost, která spadá do jejich specializace
(analytická činnost, farmakologie a podobné experimentální vědy,
klinická hodnocení), a popisovat objektivně získané výsledky
kvalitativním a kvantitativním způsobem;
b) popisovat svá pozorování v souladu s touto přílohou a uvádět
1. v případě analytiků, zda veterinární přípravek odpovídá uvedenému
složení, a uvést zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem,
2. v případě farmakologů a příslušně kvalifikovaných specialistů
toxicitu veterinárního přípravku a pozorované farmakologické vlastnosti
a dále, zda po podání veterinárního přípravku, za běžných podmínek
použití a při dodržení doporučené ochranné lhůty, neobsahují potraviny
získané od ošetřených zvířat rezidua, která by mohla představovat
riziko pro zdraví spotřebitele,
3. v případě klinických lékařů, zda u zvířat ošetřených veterinárním
přípravkem zjistili účinky odpovídající informacím předloženým výrobcem
podle § 27 zákona, zdaje veterinární přípravek dobře snášen, jakou
dávku navrhují a jaké jsou kontraindikace a případné nežádoucí účinky;
c) předkládat odůvodnění pro případné využití odkazů na zveřejněné
údaje podle § 27 odst. 12 zákona.
HLAVA VII
PODMÍNKY, ZA KTERÝCH LZE STANOVIT, ŽE VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVEK URČENÝ PRO
ZVÍŘATA, OD KTERÝCH JSOU ZÍSKÁVÁNY ŽIVOČIŠNÉ PRODUKTY PRO VÝŽIVU
ČLOVĚKA, LZE VYDÁVAT BEZ LÉKAŘSKÉHO PŘEDPISU
(1) O veterinárním přípravku určeném pro zvířata, od kterých jsou
získávány živočišné produkty pro výživu člověka, lze rozhodnout, že jej
lze vydávat bez lékařského předpisu, pokud jsou splněny všechny
následující podmínky:
a) podávání veterinárního přípravku nevyžaduje žádné zvláštní znalosti
nebo schopnosti,
b) veterinární přípravek nepředstavuje přímé nebo nepřímé riziko pro
ošetřené zvíře nebo zvířata, osobu podávající přípravek ani pro životní
prostředí, a to ani při jeho nesprávném použití;
c) souhrn údajů o veterinárním přípravku neobsahuje upozornění na možné
závažné nežádoucí účinky, které mohou vzniknout i v důsledku jeho
správného použití,
d) předmětný veterinární přípravek ani jiný veterinární přípravek
obsahující stejnou léčivou látku nebyl předmětem častého předkládání
zpráv o závažných nežádoucích účincích,
e) souhrn údajů o přípravku neuvádí kontraindikace spojené s ostatními
běžně používanými veterinárními přípravky, jejichž výdej není vázán na
lékařský předpis,
f) nejsou stanoveny zvláštní podmínky pro uchovávání veterinárního
přípravku,
g) veterinární přípravek nepředstavuje riziko pro bezpečnost
spotřebitele, pokud jde o zbytky léčivých nebo pomocných látek
obsažených v přípravku v potravinách získaných od zvířat, u kterých byl
takový přípravek použit, a to ani v případě jeho nesprávného použití,
h) veterinární přípravky nepředstavuje riziko pro zdraví veřejnosti
nebo zdraví zvířat s ohledem na vývoj rezistence k antimikrobním látkám
nebo k antihelmintikům, a to ani v případě jeho nesprávného použití.
HLAVA VIII
POŽADAVKY NA BARVIVA POUŽITÁ VE VETERINÁRNÍCH PŘÍPRAVCÍCH
1. Ve veterinárních přípravcích lze použít pouze barviva, která jsou
povolena v potravinách a která jsou uvedena v jiném právním
předpisu^13e).
2. Žadatel doloží, že barviva použitá ve veterinárních přípravcích
splňují požadavky na identitu a čistotu v souladu s jiným právním
předpisem^13b).
3. Pro zkoušení identity a čistoty barviv použitých ve veterinárních
přípravcích používá žadatel metody a postupy uvedené v jiném právním
předpisu^13f).
Příloha 3
Obsah a členění souhrnu údajů o přípravku
A. V případě humánních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí
níže uvedené údaje, které jsou blíže specifikovány v pravidelně
aktualizovaných šablonách na webových stránkách agentury. Souhrn údajů
o přípravku musí v případě léčivých přípravků uvedených na seznamu
podle článku 23 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004
ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro
registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivy a kterým se
zakládá Evropská léková agentura, ve znění nařízení Evropského
parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006, obsahovat větu: „Tento léčivý
přípravek podléhá dalšímu sledování.“ Této větě musí předcházet černý
symbol uvedený v článku 23 nařízení (ES) č. 726/2004 a po ní musí
následovat vhodné vysvětlení.
1. Název přípravku
Uvede se název přípravku následovaný silou a lékovou formou.
2. Kvalitativní a kvantitativní složení
Uvádějí se léčivé látky, a to za použití jejich běžných názvů v
latinské verzi; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí
obvykle používané názvy. Pomocné látky se uvedou pouze v případě, že
jsou významné pro vlastnosti přípravku a jejich znalost je podstatná
pro správné použití přípravku. V případě specifických homeopatických
přípravků registrovaných podle § 28a zákona o léčivech se uvádí vědecký
název základní látky nebo základních látek, za kterým následuje stupeň
ředění, přičemž se k vyjádření tohoto stupně použije symbolu lékopisu.
Úplný seznam pomocných látek se uvede v bodě 6.1.
3. Léková forma
Lékovou formou se rozumí výsledná podoba přípravku, která je určena
farmaceutickou formou přípravku, způsobem jeho podání, popřípadě i
druhem obalu. Dále se uvádí popis přípravku, a pokud je půlicí rýha,
odůvodní se, proč je zavedena.
4. Klinické údaje
4.1 Terapeutické indikace
Indikace se vztahují co nejpřesněji k výsledkům provedených klinických
hodnocení. Vyznačuje se použití: léčba, prevence nebo diagnóza. V
případě specifických homeopatických přípravků registrovaných podle §
28a zákona o léčivech se spolu s uvedením příslušné indikace uvádí věta
„Homeopatický léčivý přípravek užívaný tradičně v homeopatii ke
zmírnění“, nebo „Homeopatický léčivý přípravek užívaný tradičně v
homeopatii k léčbě“.
4.2 Dávkování a způsob podání
Uvádí se
- dávkování pro každou indikaci pro jednotlivé věkové kategorie a
dávkování při jaterním či ledvinném selhání nebo při dialýze; dávkování
se popíše velikostí dávky, intervalem mezi dávkami a dobou trvání
léčby,
- možnost podávání dětem,
- nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,
- doporučení pro sledování plazmatických hladin léčiva či jiných
ukazatelů jeho účinků.
4.3 Kontraindikace
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Uvádějí se
- upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je
daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,
- upozornění na nežádoucí účinky, ke kterým dochází ve zvláštních
případech, zejména u starších osob a při ledvinném, jaterním nebo
srdečním selhání,
- popis způsobu použití přípravku u rizikových skupin pacientů,
- postupy, jak předcházet nežádoucím účinkům,
- zvláštní opatření, která musí učinit pacient či osoba, která s
přípravkem zachází, jde-li o imunobiologický přípravek.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Uvádějí se pouze klinicky významné interakce s přípravky použitými pro
tutéž indikaci, interakce s přípravky pro jiné indikace a interakce
související se způsobem života, např. interakce s potravinami.
Pro každou interakci se uvádí mechanismus, je-li známý; vliv na hladinu
léčivé látky v plazmě a na laboratorní a klinické parametry; upozornění
na kontraindikaci současného podání s jinými léčivy a případná opatření
při současném užívání s jinými léčivy, zejména úprava dávkování.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Uvádějí se
- výsledky reprodukčních a fertilitních studií na zvířatech; zkušenosti
s léčivem u lidí a posouzení rizika v jednotlivých obdobích
těhotenství,
- možnost použití přípravku u těhotných žen a u žen ve fertilním věku,
- doporučení, zda pokračovat v kojení s udáním pravděpodobnosti a
závažnosti výskytu nežádoucích účinků pro dítě; tyto údaje se uvádějí,
jsou-li léčivá látka nebo její metabolity vylučovány do mateřského
mléka.
Z pohledu vlivu na plod je třeba hodnotit všechny složky přípravku,
nejen léčivou látku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Uvede se údaj o ovlivnění pozornosti. Na základě farmakodynamického
profilu, hlášených nežádoucích účinků a ovlivnění pozornosti při řízení
motorových vozidel a obsluze strojů se rozdělují přípravky do 3 skupin
ovlivnění pozornosti
- bezpečné nebo s nepravděpodobným ovlivněním,
- s pravděpodobností mírného ovlivnění,
- s pravděpodobností výrazného ovlivnění, potenciálně nebezpečné.
V případech pravděpodobného mírného nebo výrazného ovlivnění pozornosti
se uvede varování.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou tříděny dle systémově-orgánových tříd
terminologie MedDRA. V každé třídě jsou nežádoucí účinky řazeny
sestupně dle očekávané frekvence výskytu. Uvedou se poznatky o
konkrétním přípravku i poznatky o jeho jednotlivých složkách. Uvádí se
též možnost vzniku závislosti. Uvede se standardizovaný text výslovně
žádající zdravotnické pracovníky, aby hlásili každé podezření na
nežádoucí účinek v souladu s vnitrostátním systémem hlášení.
4.9 Předávkování
Uvádějí se zkušenosti s předávkováním u zvířat; zkušenosti s
předávkováním u lidí; léčba předávkování u lidí.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Uvádějí se
- farmakoterapeutická skupina, ATC kód,
- mechanismus účinku, je-li znám,
- farmakodynamické vlastnosti, pokud mají vztah k použití přípravku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Uvádějí se
- podstatné informace o vlastnostech léčivé látky, zejména její
absorpce a biologická dostupnost z lékové formy přípravku, včetně vlivu
potravy, dále se uvádějí údaje o distribuci v organismu,
biotransformaci a eliminaci,
- údaje získané u pacientů, zejména jakékoliv známé vztahy mezi
plazmatickou či krevní koncentrací a terapeutickými či nežádoucími
účinky a vliv věku, polymorfního metabolismu a patologických stavů na
farmakokinetické ukazatele.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Uvádějí se veškeré informace, které jsou důležité pro lékaře z hlediska
bezpečnosti přípravku při použití ve schválených indikacích a které
nejsou uvedeny v jiné části souhrnu údajů o přípravku.
6. Farmaceutické údaje
6.1 Seznam pomocných látek
Uvedou se kvalitativně v českém názvosloví všechny pomocné látky
obsažené v přípravku.
6.2 Inkompatibility
Uvádějí se
- fyzikální nebo chemické inkompatibility, které přicházejí v úvahu při
mísení přípravků nebo při současném podávání,
- významnější problémy sorpce na injekční stříkačky.
6.3 Doba použitelnosti
Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu a, pokud je to
potřebné, též po naředění, po přípravě dle návodu nebo po prvním
otevřen
í.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uvedou se zvláštní opatření potřebná pro uchovávání přípravku, týkající
se zejména teploty, světelných podmínek a vlhkosti, nebo se uvede, že
uchovávání přípravku zvláštní opatření nevyžaduje. Pokud je to
potřebné, uvedou se zvláštní opatření pro uchovávání přípravku po
naředění, po přípravě podle návodu nebo po prvním otevření.
6.5 Druh obalu a obsah balení
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Uvádějí se
- postupy při likvidaci nebo odkaz na právní předpisy pro odpady,
- údaje o úpravě přípravku, jestliže přípravek není určen k přímému
užití a je potřebné jej před podáním upravit,
- speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu
obalu,
- nutnost použití speciálního zařízení k aplikaci přípravku.
7. Držitel rozhodnutí o registraci
Uvádí se obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci,
jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a
místo podnikání, jde-li o fyzickou osobu.
8. Registrační číslo
9. Datum první registrace / prodloužení registrace
10. Datum revize textu
11. Dozimetrie
V případě radiofarmak se uvedou podrobnosti o vnitřní radiační
dozimetrii.
12. Návod pro přípravu radiofarmak
Podrobný návod pro přípravu v čase potřeby, včetně kontroly jakosti
připraveného radiofarmaka, a popřípadě maximální doba uchovávání, po
kterou bude jakýkoliv meziprodukt nebo radiofarmakum připravené k
použití odpovídat příslušným specifikacím.
B. V případě veterinárních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku
uvádějí následující údaje:
1. Název přípravku
Uvede se název přípravku následovaný silou a lékovou formou.
2. Složení kvalitativní i kvantitativní
V případě léčivých látek se uvádějí úplné údaje, tj. kvalitativní i
kvantitativní složení. V případě látek pomocných se uvádí pouze složení
kvalitativní, další údaje se uvádějí v případě, že je to nezbytné z
důvodu správného používání přípravku.
Názvy látek se uvádějí za použití běžných názvů; v případě že tyto
názvy nejsou stanoveny, použijí se odborné názvy.
3. Léková forma
Je popsána v souladu s Evropským lékopisem nebo Českým lékopisem. Pokud
lékopis příslušné lékové formy neuvádí, smí být kombinací standardních
lékových forem uvedených v lékopise takováto léková forma vytvořena.
4. Klinické údaje
4.1 Cílové druhy
Uvádějí se druhy a kategorie zvířat.
4.2 Indikace s uvedením cílových druhů zvířat Uvádějí se podrobně
všechny indikace, pro které je veterinární přípravek určen. Dále se
uvede, zda je přípravek určen pro profylaktické, léčebné nebo
diagnostické účely.
4.3. Kontraindikace
Uvádějí se absolutní kontraindikace, kdy veterinární přípravek nesmí
být podáván.
Uvádějí se kontraindikace zejména ve vztahu k cílovým druhům a
kategoriím zvířat, ke způsobu a cestě podání či současnému podání
jiných přípravků včetně jiných veterinárních přípravků. Kontraindikace
mohou dále představovat konkrétní klinické diagnózy, interkurentní
onemocnění, věk nebo pohlaví. Pokud přípravek obsahuje léčivé látky,
pro něž nebyly stanoveny maximální limity reziduí pro mléko či vejce,
obsahuje tento oddíl příslušné informace a odkaz na bod 5.11 Ochranné
lhůty.
4.4 Zvláštní upozornění pro každý cílový druh
Uvádějí se podrobné, jasné a přesné informace o veškerých fyzikálně
chemických, farmakologických, toxikologických či klinických údajích,
jejichž znalost je nezbytná k zajištění bezpečného a účinného používání
veterinárního přípravku.
4.5 Zvláštní upozornění včetně zvláštních opatření určených osobám,
které podávají veterinární přípravek zvířatům Uvádějí se veškeré
informace spojené se změnou bezpečnosti a účinnosti daného přípravku ve
zvláštních situacích, jako například v případě ledvinného, jaterního,
srdečního selhání, mláďat nebo starších zvířat.
Obecně se nejdříve uvádí relativní kontraindikace následovaná zvláštním
upozorněním.
Uvádí se dále rizika plynoucí z charakteru přípravku, při jeho přípravě
a používání.
Uvádějí se ochranné prostředky, pokyny pro první pomoc při kontaktu s
veterinárním přípravkem, upozornění na možnou hypersensitivitu a další.
4.6 Nežádoucí účinky
Uvádějí se ucelené informace o veškerých vedlejších, zvláště
nežádoucích účincích, vyvolaných podáním příslušného veterinárního
přípravku.
V tomto bodě se uvádí zejména:
- obecný popis,
- opatření, která jsou přijímána, aby se předešlo vzniku nežádoucímu
účinku - s odkazem na bod 4.5,
- nežádoucí účinky objevující se s velmi nízkou frekvencí nebo s
opožděným nástupem klinických příznaků, nebo které doposud nemusely být
pozorovány v souvislosti s používáním příslušného přípravku, ale které
se obecně vyskytují u jiných léčivých látek dané skupiny. Skutečnost,
že se jedná o účinky vztažené na celou skupinu, musí být uvedena.
4.7 Použití v průběhu březosti, laktace a snášky
Uvádějí se informace nutné k bezpečnému používání veterinárního
přípravku v období gravidity a laktace a v případě nosnic v období
snášky.
Pokud je přípravek v období laktace či snášky kontraindikován, musí být
tyto informace uvedeny v bodu 4.3. Informace týkající se vlivu na
fertilitu u obou pohlaví se uvádějí v bodech 4.3, 4.6 nebo 4.4
4.8 Interakce s dalšími léčivými přípravky a další formy interakce
Uvádějí se klinicky významné interakce s dalšími použitými přípravky a
veterinárními přípravky.
Uvádějí se informace o charakteru, mechanismu a účincích těchto
interakcí a nápravných opatření.
4.9 Podávané množství (dávkování) a cesta podání
Dávkování pro jednotlivé cílové druhy zvířat, případně věkové
kategorie, se popíše velikostí dávky, intervalem mezi podáním
jednotlivých dávek a délkou léčby.
Dávka se uvádí v množství léčivé látky na kg živé hmotnosti. Kromě toho
se uvádí i další způsoby dávkování, maximální dávka na místo podání,
maximální denní dávku apod.
Uvádí se způsob podávání včetně cesty a místa podávání včetně instrukce
pro správné použití (např. asepticky, nalačno, apod.). Dále se uvedou
veškeré speciální pomůcky nutné k podání veterinárního přípravku. U
veterinárních přípravků, které jsou podávány v krmivu nebo ve vodě se
specifikují veškeré úpravy dávky pro zvířata trpící nechutenstvím.
4.10 Předávkování (příznaky, první pomoc, antidota)
Uvádějí se následující informace:
- klinické příznaky, jejich charakter, nástup, závažnost, trvání,
- první pomoc,
- antidota,
- dostupná symptomatická léčba.
4.11 Ochranná lhůta pro jednotlivé produkty, včetně těch, pro které se
žádná ochranná lhůta nestanoví.
Uvádí se doba od skončení podávání veterinárního přípravku, po kterou
jím může být nepříznivě ovlivněna zdravotní nezávadnost živočišných
produktů.
Ochranné lhůty se uvádí ve dnech, v případě mléka mohou být vyjádřeny v
hodinách, u ryb se uvádí ve stupňodnech.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
6. Farmaceutické vlastnosti
6.1 Seznam pomocných látek
6.2 Inkompatibility
Uvádí se informace o fyzikálních nebo chemických inkompatibilitách
přípravku s dalšími přípravky, se kterými bude daný přípravek
pravděpodobně ředěn, mísen nebo které budou podávány současně s daným
přípravkem.
V případě přípravků ředěných před parenterálním podáním se dále uvádí
adsorpce přípravku na injekční stříkačky, nebo velkoobjemové
parenterální obaly.
V případě medikovaných premixů se dále uvádí veškerá omezení týkající
se typu krmiva, pro které je premix určen.
6.3 Doba použitelnosti
Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu, po naředění nebo
rekonstituci podle návodu k použití a nebo po prvním otevření vnitřního
obalu. Tyto informace se uvádějí i v případě vícedávkových
veterinárních přípravků, medikovaných premixů a medikovaných krmiv.
6.4 Uchovávání
Uvádí se informace nezbytné ke správnému uchovávání přípravku, zejména
teplota, expozice ke světlu a vlhkost. Pokud činí rozmezí skladovacích
teplot 15 - 25 st. C a jde-li o prostředí suché, potom se v podmínkách
uchovávání uvede, že nejsou požadovány zvláštní podmínky pro
uchovávání; v případě potřeby se uvedou pouze zvláštní požadavky na
přístup světla.
6.5 Druh obalu a velikost balení
6.6 Zvláštní opatření pro odstraňování nepoužitelného veterinárního
přípravku případně odpadů vzniklých v důsledku použití přípravku
Uvádějí se informace nezbytné k bezpečnému odstranění nepoužitelného
veterinárního přípravku a prostředků použitých k podání tohoto
přípravku zvířatům a případně odpadů pocházejících z použití
příslušného veterinárního přípravku. Dále se uvádí veškerá omezení při
nakládání s odpady pocházejícími z ošetřených zvířat.
7. Držitel rozhodutí o registraci
8. Registrační číslo
9. Datum první registrace a datum prodloužení registrace
10. Datum revize textu
Příloha 4
Obsah a členění příbalové informace
A. Požadavky na obsah a členění příbalové informace humánních přípravků
jsou blíže specifikovány v pravidelně aktualizovaných šablonách
webových stránkách agentury.
V případě léčivých přípravků uvedených na seznamu podle článku 23
nařízení (ES) č. 726/2004 musí být dále zařazena věta: „Tento léčivý
přípravek podléhá dalšímu sledování.“ Této větě musí předcházet černý
symbol uvedený v článku 23 nařízení (ES) č. 726/2004 a po ní musí
následovat vhodné standardizované vysvětlení.
1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být v souladu se souhrnem
údajů o přípravku.
2. V příbalové informaci se uvádějí následující údaje:
a) název léčivého přípravku, za kterým následuje jeho síla a léková
forma a případně údaj, zda je určen k použití pro kojence, děti, nebo
dospělé; jestliže přípravek obsahuje až tři léčivé látky, připojí se
mezinárodní nechráněný název (v latinské verzi INN) nebo, pokud
neexistuje, běžný název ; v případě specifických homeopatických
přípravků registrovaných podle § 28a zákona o léčivech se kromě
zřetelného uvedení slov „homeopatický léčivý přípravek“ v příbalové
informaci uvede název přípravku sestávající z vědeckého názvu základní
látky nebo základních látek, za kterým následuje stupeň ředění, přičemž
se k vyjádření tohoto stupně použije symbolu podle lékopisu, a lékové
formy; v případě, že název přípravku je smyšlený, doplní se kromě
lékové formy vědecký název základní látky nebo základních látek
následovaný stupněm ředění,
b) léková forma a velikost balení udaná jako hmotnost, objem nebo počet
dávek přípravku,
c) kvalitativně a kvantitativně vyjádřený obsah všech léčivých látek
vyjádřený běžným názvem v latinské verzi a kvalitativně vyjádřený obsah
pomocných látek v českém názvosloví, a to pro každou variantu
přípravku; v případě specifických homeopatických přípravků
registrovaných podle § 28a zákona o léčivech vědecký název základní
látky nebo základních látek, za kterým následuje stupeň ředění, přičemž
se k vyjádření tohoto stupně použije symbolu podle lékopisu a
kvalitativně vyjádřený obsah pomocných látek v českém názvosloví, a to
pro každou variantu přípravku,
d) farmakoterapeutická skupina nebo způsob účinku v pojmech snadno
srozumitelných pro pacienta,
e) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o
registraci, a případně jméno zástupce jmenovaného držitelem rozhodnutí
o registraci,
f) terapeutické indikace; v případě specifických homeopatických
přípravků registrovaných podle § 28a zákona o léčivech se spolu s
uvedením příslušné indikace uvádí věta „Homeopatický léčivý přípravek
užívaný tradičně v homeopatii ke zmírnění“, nebo „Homeopatický léčivý
přípravek užívaný tradičně v homeopatii k léčbě“,
g) kontraindikace,
h) zvláštní upozornění zaměřené na bezpečné užití přípravku, zejména
možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje,
i) interakce s jinými přípravky a jiné interakce související se
způsobem života, zejména interakce s potravou, alkoholem a kouřením,
j) zvláštní podmínky používání pro určité kategorie uživatelů (např.
děti, těhotné nebo kojící ženy, starší osoby, osoby se zvláštními
patologickými stavy),
k) informace o pomocných látkách, jejichž znalost je důležitá pro
bezpečné a účinné použití přípravku a jsou zahrnuty v pokynech
vydávaných Komisí,
l) dávkování, zejména velikost dávky,
m) způsob podání, v případě potřeby i cesta podání, frekvence podávání,
časový údaj, kdy se má nebo musí přípravek podávat a doba trvání léčby,
pokud by měla být omezena, popřípadě se uvedou opatření v případě
předávkování, způsob, jak postupovat, jestliže nebyla užita jedna nebo
více dávek, nebo poukaz na riziko dopadů přerušení podávání,
n) výslovné doporučení, aby v případě potřeby byl konzultován lékař
nebo lékárník,
o) popis nežádoucích účinků, které se mohou objevit při schváleném
používání přípravku, a v případě potřeby také opatření, která se při
jejich výskytu provedou; uvede se výzva, aby pacient oznámil svému
lékaři nebo lékárníkovi jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v
příbalové informaci nebo který se vyskytne v závažné míře; uvede se
standardizovaný text výslovně žádající pacienty, aby svým zdravotnickým
pracovníkům nebo přímo vnitrostátnímu systému hlášení hlásili každé
podezření na nežádoucí účinek v souladu s vnitrostátním systémem
hlášení,
p) odkaz na údaj o ukončení použitelnosti uvedený na obalu a upozornění
na zákaz používání přípravku po uplynutí doby použitelnosti, popřípadě
na určité viditelné známky snížené jakosti přípravku,
q) zvláštní opatření pro uchovávání, upozornění, že přípravek musí být
uchováván mimo dohled a dosah dětí, a upozornění na postup při
likvidaci,
r) pokud je přípravek registrován postupem podle § 41 zákona o léčivech
v dotčených členských státech pod různými názvy, uvede se seznam názvů
registrovaných jednotlivými členskými státy,
s) datum poslední revize textu příbalové informace.
3. V případě radiofarmak, radionuklidových generátorů, kitů pro
radiofarmaka nebo radionuklidových prekursorů se k balení přikládá
podrobná příbalová informace, přičemž text této informace je v souladu
s ustanoveními bodu 2. Kromě toho informace zahrnuje všechna opatření v
souladu s jiným právním předpisem^14), která má uživatel a pacient
učinit během přípravy a podání přípravku, a zvláštní opatření pro
zneškodnění vnitřního obalu a jeho nepoužitého obsahu.
4. V případě homeopatických přípravků registrovaných postupem podle §
28 zákona o léčivech se kromě zřetelného uvedení slov „homeopatický
léčivý přípravek“ v příbalové informaci uvede:
a) název přípravku sestávající z vědeckého názvu základní látky
následovaného stupněm ředění, přičemž se k vyjádření tohoto stupně
použije symbolu lékopisu, a lékovou formou; v případě, že název
přípravku je smyšlený, doplní se kromě lékové formy vědecký název
základní látky následovaný stupněm ředění,
b) léková forma a velikost balení udaná jako hmotnost, objem nebo počet
dávek přípravku,
c) vědecký název základní látky nebo základních látek, za kterým
následuje stupeň ředění, přičemž se k vyjádření tohoto stupně použije
symbolu lékopisu, kvalitativně vyjádřený obsah pomocných látek v českém
názvosloví, a to pro každou variantu přípravku,
d) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o
registraci, a případně jméno zástupce jmenovaného držitelem rozhodnutí
o registraci,
e) zvláštní upozornění zaměřené na bezpečné užití přípravku, zejména
možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje,
f) informace o pomocných látkách, jejichž znalost je důležitá pro
bezpečné a účinné použití přípravku a jsou zahrnuty v pokynech
vydávaných Komisí,
g) dávkování, zejména velikost dávky,
h) způsob podání a v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta
podání,
i) výslovné doporučení, aby v případě potřeby byl konzultován lékař
nebo lékárník,
j) odkaz na údaj o ukončení použitelnosti uvedený na obalu a upozornění
na zákaz používání přípravku po uplynutí doby použitelnosti, popřípadě
na určité viditelné známky snížené jakosti přípravku,
k) v případě potřeby zvláštní opatření pro uchovávání, upozornění, že
přípravek musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí, a upozornění na
postup při likvidaci,
l) pokud je přípravek registrován postupem podle § 41 zákona o léčivech
v dotčených členských státech pod různými názvy, uvede se seznam názvů
registrovaných jednotlivými členskými státy,
m) upozornění „Používejte podle rady odborníka na homeopatii“ nebo jiné
zvláštní upozornění, pokud je pro přípravek nezbytné,
n) datum poslední revize textu příbalové informace,
o) informace „Homeopatický přípravek bez schválených léčebných
indikací“.
5. Součástí příbalové informace mohou být symboly nebo piktogramy
určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v
příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro
pacienta. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku a
neobsahují prvky reklamního charakteru.
B. Požadavky na obsah a členění příbalové informace veterinárních
přípravků
1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být v souladu s údaji a
dokumentací přiloženými k žádosti o registraci a se souhrnem údajů o
přípravku.
2. V příbalové informaci se uvádějí zejména následující údaje:
a) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
stejné údaje o výrobci, dále se uvádí údaje o zástupci držitele
rozhodnutí o registraci, pokud držitel takového zástupce stanovil,
b) název veterinárního přípravku následovaný silou a lékovou formou;
pokud přípravek obsahuje pouze jednu léčivou látku a jeho název je
smyšlený, uvádí se vždy běžný její název; jde-li o přípravek
registrovaný podle § 41 zákona o léčivech pod různými názvy v
jednotlivých členských státech, uvádí se seznam názvů podle členských
států,
c) indikace;
d) kontraindikace a nežádoucí účinky,
e) druh nebo druhy zvířat, pro které je veterinární přípravek určen,
dávkování u jednotlivých druhů, způsob a cesta podání a informace o
správném podávání,
f) ochranná lhůta, i v případě, že je veterinární přípravek bez
ochranných lhůt, jde-li o veterinárních přípravky určené k podání
zvířatům, od kterých jsou získávány potraviny určené k výživě člověka,
g) podmínky uchovávání,
h) zvláštní upozornění,
i) zvláštní opatření pro odstraňování nepoužitého přípravku, případně
odpadu, který pochází z tohoto přípravku v souladu s jinými právními
předpisy^17),
3. V případě veterinárních homeopatických přípravků, které nejsou
registrovány postupem podle § 29 zákona o léčivech, se v příbalové
informaci uvedou kromě údajů podle bodu 2 zřetelně slova „Homeopatický
veterinární léčivý přípravek“.
4. V případě veterinárních homeopatických přípravků registrovaných
postupem podle § 29 zákona o léčivech se v příbalové informaci uvedou
následující údaje:
a) vědecký název základní látky nebo základních látek, za kterým
následuje stupeň ředění s využitím symbolů lékopisu použitého v souladu
s § 2 odst. 2 písm. g) zákona o léčivech; pokud přípravek obsahuje více
než jednu základní látku může být na obalu nebo v příbalové informaci
uveden kromě vědeckého názvu základní látky nebo základních látek
uveden dále smyšlený název,
b) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o
registraci,
c) způsob podání a v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta
podání,
d) léková forma,
e) velikost balení, udaná jako hmotnost nebo objem přípravku, nebo
počet dávek nebo množství jednotek lékové formy,
f) způsob uchovávání,
g) cílové druhy zvířat,
h) zvláštní upozornění,
i) zřetelná informace „Veterinární homeopatický léčivý přípravek bez
schválených léčebných indikací“.
5. Součástí příbalové informace mohou být symboly nebo piktogramy
určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v
příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro
správné používání veterinárního přípravku. Tyto údaje jsou v souladu se
souhrnem údajů o přípravku.
Příloha 5
Údaje uváděné na obalu přípravku
A. Údaje uváděné na obalu humánníwebových stránkách agentury webových
stránkách agentury.
1. Na vnějším obalu přípravku, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže
vnější obal neexistuje, se uvádějí následující údaje:
a) název léčivého přípravku, za kterým následuje jeho síla a léková
forma a případně údaj, zda je určen k použití pro kojence, děti, nebo
dospělé; jestliže přípravek obsahuje až 3 léčivé látky, připojí se
mezinárodní nechráněný název (v latinské verzi INN) nebo, pokud
neexistuje, běžný název; v případě specifických homeopatických
přípravků registrovaných podle § 28a zákona o léčivech se kromě
zřetelného uvedení slov „homeopatický léčivý přípravek“ v příbalové
informaci uvede název přípravku sestávající z vědeckého názvu základní
látky, za kterým následuje stupeň ředění, přičemž se k vyjádření tohoto
stupně použije symbolu lékopisu, a lékovou formou; v případě, že název
přípravku je smyšlený, doplní se kromě lékové formy vědecký název
základní látky nebo základních látek následovaný stupněm ředění,
b) kvalitativně a kvantitativně vyjádřený obsah léčivých látek v
jednotce dávky nebo podle podávané formy v daném objemu či hmotnosti,
za použití jejich běžných názvů v latinské verzi; v případě
specifických homeopatických přípravků registrovaných podle § 28a zákona
o léčivech vědecký název základní látky nebo základních látek, za
kterým následuje stupeň ředění, přičemž se k vyjádření tohoto stupně
použije symbolu lékopisu,
c) léková forma a velikost balení udaná jako hmotnost, objem nebo počet
dávek přípravku,
d) seznam pomocných látek, které mají prokazatelné účinky na organismus
a jsou zahrnuty v pokynech vydávaných Komisí; jestliže se jedná o
parenterální, topické nebo oční přípravky, uvádějí se veškeré pomocné
látky; názvy pomocných látek se uvádějí v českém jazyce,
e) způsob podání; v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta
podání; ponechá se místo pro údaj o předepsaném dávkování,
f) upozornění, že přípravek musí být uchováván mimo dohled a dosah
dětí,
g) zvláštní upozornění, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit
motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, jestliže je to pro daný
přípravek potřebné,
h) údaj o ukončení použitelnosti (měsíc, rok),
i) zvláštní opatření pro uchovávání,
j) zvláštní opatření pro odstraňování nepoužitého přípravku, případně
odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje- li to potřeba
omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí, v
souladu s jinými právními předpisy^17),
k) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
případně jméno jím jmenovaného zástupce,
l) registrační číslo přípravku,
m) číslo šarže,
n) v případě výdeje bez lékařského předpisu návod k použití přípravku.
2. Na vnitřním obalu se uvádějí údaje uvedené v bodě 1; výjimkou jsou
a) blistry umístěné ve vnějších obalech označených v souladu s bodem 1,
na kterých se uvádí
1. Název léčivého přípravku, za kterým následuje jeho síla a léková
forma a případně údaj, zda je určen k použití pro kojence, děti, nebo
dospělé; jestliže přípravek obsahuje až 3 léčivé látky, připojí se
mezinárodní nechráněný název (v latinské verzi INN) nebo, pokud
neexistuje, běžný název; v případě specifických homeopatických
přípravků registrovaných podle §28a zákona o léčivech název přípravku
sestávající z vědeckého názvu základní látky, za kterým následuje
stupeň ředění, přičemž se k vyjádření tohoto stupně použije symbolu
lékopisu, a lékovou formou; v případě, že název přípravku je smyšlený,
doplní se kromě lékové formy vědecký název základní látky nebo
základních látek následovaný stupněm ředění,
2. obchodní firma nebo jméno držitele rozhodnutí o registraci
přípravku,
3. údaj o ukončení použitelnosti,
4. číslo šarže;
b) malé vnitřní obaly, které neumožňují čitelné umístění všech údajů
vyžadovaných v bodě 1, na kterých se uvádí
1. název přípravku, případně také síla a cesta podání,
2. způsob podání,
3. údaj o ukončení použitelnosti,
4. číslo šarže,
5. velikost balení udaná jako hmotnost, objem nebo počet dávek
přípravku.
3. V případě přípravků obsahujících radionuklidy se vnější a vnitřní
obal označuje navíc symbolem radioaktivity. Označení na stínícím obalu
obsahuje údaje uvedené v bodu 1. Kromě toho označení na stínícím obalu
plně vysvětluje kódování použité na lahvičce a uvádí se tam, kde je to
nezbytné, k danému času a datu množství aktivity na dávku nebo na
lahvičku a počet tobolek nebo pro kapaliny počet mililitrů ve vnitřním
obalu. Lahvička se označí těmito informacemi:
a) názvem nebo kódem přípravku včetně názvu nebo chemické značky
radionuklidu,
b) identifikací šarže a datem ukončení použitelnosti,
c) mezinárodním symbolem pro radioaktivitu,
d) jménem a adresou držitele rozhodnutí o registraci,
e) množstvím aktivity, kde je to nezbytné, k danému času a datu
množství aktivity na dávku nebo na lahvičku a počet tobolek nebo pro
kapaliny počet mililitrů ve vnitřním obalu.
4. V případě homeopatických přípravků registrovaných postupem podle §
28 zákona o léčivech se kromě zřetelného uvedení slov „homeopatický
léčivý přípravek“ v označení na obalu uvedou pouze následující
informace:
a) název přípravku sestávající z vědeckého názvu základní látky
následovaného stupněm ředění a lékovou formou; v případě, že název
přípravku je smyšlený, doplní se vědecký název základní látky
následovaný stupněm ředění,
b) vědecký název základní látky nebo látek, za kterým následuje stupeň
ředění,
c) léková forma a velikost balení udaná jako hmotnost, objem nebo počet
dávek přípravku,
d) seznam pomocných látek, které mají prokazatelné účinky na organismus
a jsou zahrnuty v pokynech vydávaných Komisí; jestliže se jedná o
topické nebo oční přípravky, uvádějí se veškeré pomocné látky; názvy
pomocných látek se uvádějí v českém jazyce,
e) způsob podání a v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta
podání; ponechá se místo pro údaj o předepsaném dávkování,
f) upozornění, že přípravek musí být uchováván mimo dohled a dosah
dětí,
g) zvláštní upozornění, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit
motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, jestliže je to pro daný
přípravek potřebné,
h) údaj o ukončení použitelnosti (měsíc, rok),
i) zvláštní opatření pro uchovávání,
j) zvláštní opatření pro odstraňování nepoužitého přípravku, případně
odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje- li to potřeba
omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí, v
souladu s jinými právními předpisy^17),
k) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
případně jméno jím jmenovaného zástupce,
l) registrační číslo přípravku,
m) číslo šarže,
n) v případě výdeje bez lékařského předpisu návod k použití přípravku,
p) informace „Homeopatický léčivý přípravek bez schválených léčebných
indikací“.
5. V případě léčivých přípravků pro moderní terapii, které mají být
použity v rámci povolené nemocniční výjimky, se kromě zřetelného
uvedení slov „Použití v rámci nemocniční výjimky“ v označení na obalech
uvede:
a) název,
b) číslo šarže,
c) datum expirace,
d) způsob použití,
e) označení výrobce a
f) skladovací podmínky.
6. Součástí označení na vnějším obalu přípravku mohou být symboly nebo
piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu
přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou
užitečné pro pacienta. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o
přípravku a neobsahují prvky reklamního charakteru.
7. Na vnějším obalu přípravku se uvede kód přidělený Ústavem podle § 32
odst. 5 zákona o léčivech a dále v podobě čárového kódu evropský kód.
8. Na vnějším obalu lze uvést informaci o způsobu výdeje nebo prodeje
přípravku, a to těmito slovy: „Výdej léčivého přípravku vázán na
lékařský předpis“ nebo „Výdej léčivého přípravku možný bez lékařského
předpisu“ nebo „Výdej léčivého přípravku možný i bez lékařského
předpisu s omezením“ nebo „Léčivý přípravek je zařazen mezi vyhrazená
léčiva“.
9. Pokud balení přípravku neobsahuje samostatnou příbalovou informaci,
je celý její text uveden na obalu.
10. Název přípravku je na vnějším obalu uveden i Braillovým písmem,
pokud v rozhodnutí o registraci není uvedeno jinak.
B. Údaje uváděné na obalu veterinárních přípravků
1. Údaje uváděné na vnějších a vnitřních obalech musí být v souladu s
údaji a dokumentací přiloženými k žádosti o registraci a se souhrnem
údajů o přípravku.
2. Na vnějších a vnitřních obalech uvádí zejména následující údaje:
a) název přípravku doplněný běžným názvem léčivé látky v případě, že
přípravek obsahuje pouze jednu léčivou látku a název přípravku je
smyšlený; za názvem přípravku se uvádí síla a léková forma,
b) kvalitativně a kvantitativně vyjádřený obsah léčivých látek v
jednotce lékové formy nebo podle podávané formy v daném objemu nebo
hmotnosti, za použití běžných názvů léčivých látek,
c) číslo šarže výrobce,
d) registrační číslo,
e) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
stejné údaje o zástupci držitele rozhodnutí o registraci, pokud držitel
takového zástupce stanovil,
f) druh či druhy zvířat, pro které je veterinární léčivý přípravek
určen a případně i způsob a cesta podání; k dispozici je prostor k
vyznačení předepsaného dávkování,
g) ochranná lhůta, jde-li o přípravek určený pro zvířata, od kterých
jsou získávány produkty určené k výživě člověka; ochranná lhůta se
uvádí pro všechny druhy zvířat, pro které je přípravek registrován a
pro jednotlivé druhy tkání a živočišných produktů (maso a droby, vejce,
mléko, med); ochranná lhůta se uvede i v případě, že není nutné
ochrannou lhůtu stanovit,
h) srozumitelně uvedené datum ukončení použitelnosti;
i) způsob uchovávání;
j) zvláštní opatření pro odstraňování nepoužitého přípravku, případně
odpadu, který pochází z tohoto přípravku v souladu s jinými právními
předpisy^17),
k) zvláštní upozornění,
l) slova „Pouze pro zvířata“ a jde-li o přípravky, jejichž výdej je
podle § 40 vázán na lékařský předpis slova „Pouze pro zvířata -
přípravek vázaný na lékařský předpis“;
léková forma a obsah vyjádřený hmotností, objemem, počtem jednotek
lékové formy nebo počtem dávek mohou být uvedeny pouze na vnějším
obalu. Pokud jde o vyjádření obsahu léčivých látek podle písmene b),
uplatní se požadavky pro vyjádření léčivých látek stanovené v příloze
č. 2.
3. V případě ampulí lze uvádět údaje podle bodu 2 pouze na vnějším
obalu. Na vnitřních obalech však musí být uvedeny vždy následující
údaje:
a) název veterinárního přípravku,
b) množství léčivé látky nebo léčivých látek,
c) cesta podání,
d) číslo šarže výrobce,
e) datum ukončení použitelnosti,
f) slova „Pouze pro zvířata“.
4. V případě malých jednodávkových vnitřních obalů jiných než ampule,
na které není možné umístit údaje uvedené v bodu 3, lze údaje podle
bodu 2 uvádět pouze na vnějším obalu.
5. Pokud neexistuje vnější obal, musí být veškeré údaje podle bodů 2 až
4 uvedeny na vnitřním obalu.
6. V případě veterinárních homeopatických přípravků, které nejsou
registrovány postupem podle § 29 zákona o léčivech, se na vnějším a
vnitřním obalu uvedou kromě údajů podle bodů 2 až 4 dále zřetelně slova
„Homeopatický veterinární léčivý přípravek“.
7. V případě veterinárních homeopatických přípravků registrovaných
postupem podle § 29 zákona se na obalu uvedou následující údaje:
a) vědecký název základní látky nebo základních látek, za kterým
následuje stupeň ředění s využitím symbolů lékopisu použitého v souladu
s § 2 odst. 2 písm. g) zákona o léčivech; pokud přípravek obsahuje více
než jednu základní látku může být na obalu nebo v příbalové informaci
uveden kromě vědeckého názvu základní látky nebo základních látek
uveden dále smyšlený název,
b) obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo
podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a
stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o
registraci,
c) způsob podání a v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta
podání,
d) srozumitelně uvedené datum ukončení použitelnosti (měsíc, rok),
e) léková forma,
f) velikost balení, udaná jako hmotnost nebo objem přípravku, nebo
počet dávek nebo množství jednotek lékové formy,
g) způsob uchovávání,
h) cílové druhy zvířat,
i) zvláštní upozornění,
j) číslo šarže výrobce,
k) registrační číslo,
l) zřetelná informace „Veterinární homeopatický léčivý přípravek bez
schválených léčebných indikací“.
Příloha 6
Obsah dokumentace předkládané s žádostí o registraci nebo změnu
registrace u humánního přípravku navrženého pro výdej bez lékařského
předpisu nebo pro zařazení mezi vyhrazené léčivé přípravky
1. Kritické hodnocení důsledků dostupnosti přípravku bez lékařského
předpisu.
2. Údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
a) prokazující nízkou toxicitu a skutečnost, že u přípravku nebyla
nalezena klinicky významná reprodukční toxicita, genotoxicita a
kancerogenita,
b) délka, rozsah a zkušenost s používáním přípravků obsahujících danou
léčivou látku, zvláště se zřetelem ke způsobu podání a lékové formě
přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu; doloží se
seznam států, ve kterých je přípravek možno vydávat bez lékařského
předpisu, s uvedením data, kdy byl tento způsob výdeje v jednotlivých
státech schválen,
c) informace o nežádoucích účincích léčivé látky, včetně případných
nežádoucích účinků zaznamenaných při výdeji bez lékařského předpisu, a
to ve vztahu k rozsahu a způsobu jejího použití,
d) periodicky aktualizovaná zpráva o bezpečnosti přípravku podle
přílohy č. 8, včetně zdůvodnění využitelnosti údajů, které byly získány
za podmínek výdeje na lékařský předpis,
e) pravděpodobnost vzniku interakcí s jinými léčivy a potravou a jejich
možné následky,
f) možné následky nedodržení pokynů k použití,
g) možné následky užití přípravku, jestliže pacient nesprávně určil
svůj zdravotní stav nebo příznaky onemocnění,
h) možné následky nesprávného nebo opožděného rozpoznání pacientova
zdravotního stavu nebo příznaků onemocnění v důsledku samoléčby, v
případě veterinárních přípravků možné následky nesprávného nebo
opožděného rozpoznání zdravotního stavu zvířete nebo příznaků
onemocnění v důsledku léčby prováděné chovatelem,
i) prokazující, že léčivý přípravek lze vydávat bez lékařského
předpisu, protože neobsahuje látku, která může při nesprávném používání
představovat značné riziko zneužívání léčiv, vést k návyku nebo ke
zneužívání k nezákonným účelům.
3. Odůvodnění, proč výdej bez lékařského předpisu nemusí být omezen;
doloží se, že léčivý přípravek nemůže představovat nebezpečí pro zdraví
lidí nebo že pro správné používání přípravku není nezbytná předchozí
odborná porada s farmaceutem, a to zejména zvláštní upozornění na
kontraindikace, interakce, nežádoucí účinky, potřebu lékařských
kontrol.
4. Odůvodnění doporučené délky léčby v navržených indikacích, vztah
doporučené doby léčby k velikosti balení.
5. Návrh příbalové informace v rozsahu a členění uvedeném v příloze č.
4 a návrh údajů uváděných na obalu v rozsahu a členění uvedeném v
příloze č. 5. Návrh příbalové informace obsahuje zejména vymezení
a) podmínek, kdy je možné použití přípravku bez konzultace s lékařem,
b) doby, po kterou je možné přípravek používat bez konzultace s
lékařem,
c) okolností v průběhu léčby, za nichž je třeba vyhledat lékaře.
6. Odůvodnění vhodnosti obalu pro výdej bez lékařského předpisu.
7. V případě žádosti o zařazení přípravku mezi léčivé přípravky
vydávané bez lékařského předpisu s omezením se předloží zdůvodnění
navrhovaného způsobu výdeje a návrh omezujících opatření (např.
kontrola věku, omezení počtu vydávaných balení, doporučení farmaceuta,
evidence osob, evidence vydávaných balení).
8. U žádosti o změnu registrace týkající se změny způsobu výdeje
přípravku se informace v bodech 1 až 7 využijí přiměřeně.
9. Požadavky uvedené v bodě 2 se vztahují na homeopatické přípravky
přiměřeně.
10. V případě žádosti o zařazení přípravku mezi vyhrazená léčiva se
tento požadavek samostatně zdůvodní, a to s využitím bodů 1 až 5
přiměřeně.
Příloha 7
zrušena
Příloha 8
zrušena
Vybraná ustanovení novel
Čl. II zákona č. 13/2010 Sb.
Přechodné ustanovení
Správní řízení zahájená přede dnem nabytí účinnosti této vyhlášky se
dokončí podle dosavadních právních předpisů.
Čl. II vyhlášky č. 255/2013 Sb.
Přechodná ustanovení
1. Vyrábět léčivé přípravky neodpovídající požadavkům na uvádění údajů
na obale podle přílohy č. 5 vyhlášky č. 228/2008 Sb., ve znění účinném
po dni nabytí účinnosti této vyhlášky, lze nejdéle po dobu 6 měsíců po
dni nabytí účinnosti této vyhlášky.
2. Léčivé přípravky vyrobené v provedení, které neodpovídá požadavkům
na uvádění údajů na obale podle přílohy č. 5 vyhlášky č. 228/2008 Sb.,
ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky, lze nadále
uvádět na trh, distribuovat, vydávat a používat při poskytování
zdravotních služeb po dobu jejich použitelnosti.
3. Držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku uvedeného na
seznamu podle článku 23 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č.
726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství
pro registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivy a kterým se
zakládá Evropská léková agentura, ve znění nařízení Evropského
parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 zajistí, aby údaje v souhrnu údajů
o přípravku a příbalové informaci odpovídaly požadavkům vyhlášky č.
228/2008 Sb. ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky
nejpozději do 31. prosince 2013.
4. Držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku neuvedeného na
seznamu podle článku 23 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č.
726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství
pro registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivy a kterým se
zakládá Evropská léková agentura, ve znění nařízení Evropského
parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 zajistí, aby údaje v souhrnu údajů
o přípravku a příbalové informaci odpovídaly požadavkům vyhlášky č.
228/2008 Sb. ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky
nejpozději do 1. dubna 2016.
1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu
2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES ze dne 27. ledna 2003,
kterou se stanoví standardy jakosti a bezpečnosti pro odběr, vyšetření,
zpracování, skladování a distribuci lidské krve a krevních složek a
kterou se mění směrnice 2001/83/ES.
Směrnice Komise 2003/63/ES ze dne 25. června 2003, kterou se mění
směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství
týkajícím se humánních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/24/ES ze dne 31. března
2004, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství
týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o tradiční
rostlinné léčivé přípravky.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/27/ES ze dne 31. března
2004, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství
týkajícím se humánních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES ze dne 6. listopadu
2001 o kodexu Společenství týkajícím se veterinárních léčivých
přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/28/ES ze dne 31. března
2004, kterou se mění směrnice 2001/82/ES o kodexu Společenství
týkajícím se veterinárních léčivých přípravků.
Směrnice Komise 2009/9/ES ze dne 10. února 2009, kterou se mění
směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES o kodexu Společenství
týkajícím se veterinárních léčivých přípravků.
Směrnice Komise 2006/130/ES ze dne 11. prosince 2006, kterou se provádí
směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES, pokud jde o stanovení
kritérií pro vyjmutí některých veterinárních léčivých přípravků pro
zvířata určená k produkci potravin z požadavku na výdej na veterinární
předpis.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/35/ES ze dne 23. dubna 2009
o barvivech, která mohou být přidávána do léčivých přípravků.
Směrnice Komise 2009/120/ES ze dne 14. září 2009, kterou se mění
směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ /ES o kodexu
Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o
léčivé přípravky pro moderní terapii.
2) Příloha nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze
dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro
registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivými přípravky a
kterým se zakládá Evropská léková agentura.
3) Například dohoda o vzájemném uznávání ve vztahu k posuzování shody,
osvědčení a označení mezi Evropským společenstvím a Austrálií (Úř.
věst. L 229, 17.8.1998, s. 3), dohoda o vzájemném uznávání ve vztahu k
posuzování shody mezi Evropským společenstvím a Novým Zélandem (Úř.
věst. L 229, 17. 8. 1998, s. 62), dohoda o vzájemném uznávání mezi
Evropským společenstvím a Kanadou (Úř. věst. L 280, 16.10.1998, s. 3),
dohoda o vzájemném uznávání mezi Evropským společenstvím a Japonskem
(Úř. věst. L 284, 29.10.2001, s. 3), dohoda mezi Evropským
společenstvím a Švýcarskou konfederací o vzájemném uznávání ve vztahu k
posuzování shody (Úř. věst. L 114, 30.4.2002, s. 369).
4) Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších
podmínkách klinického hodnocení léčiv.
5) § 19 až 19b občanského zákoníku.
§ 8 až 12 obchodního zákoníku.
6) Dohoda mezi členskými státy Společenství pro výměnu informací
týkajících se elektronické registrační dokumentace, verze 1.0 z února
2006.
7) Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 258/97, které se týká
nových potravin a nových složek potravin.
8) Například nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 258/97.
9) Zákon č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými
organismy a genetickými produkty, ve znění pozdějších předpisů.
10) Vyhláška č. 446/2004 Sb., kterou se stanoví požadavky na doplňky
stravy a na obohacování potravin potravními doplňky.
11) Vyhláška č. 446/2004 Sb.
Vyhláška č. 54/2002 Sb., kterou se stanoví zdravotní požadavky na
identitu a čistotu přídatných látek, ve znění pozdějších předpisů.
12) Nařízení Komise (ES) č. 1085/2003 týkající se posuzování změn
registrace spadající do oblasti působnosti nařízení Rady (EHS) č.
2309/93
13) Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 ze dne 16.
prosince 1999 o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění.
13a) Vyhláška č. 4/2008 Sb., kterou se stanoví druhy a podmínky použití
přídatných látek a extrakčních rozpouštědel při výrobě potravin.
13b) Příloha č. 1 vyhlášky č. 54/2002 Sb., kterou se stanoví zdravotní
požadavky na identitu a čistotu přídatných látek, ve znění pozdějších
předpisů.
13e) Příloha č. 4 vyhlášky č. 4/2008 Sb., kterou se stanoví druhy a
podmínky použití přídatných látek a extrakčních rozpouštědel při výrobě
potravin.
13f) Vyhláška č. 211/2004 Sb., o metodách zkoušení a způsobu odběru a
přípravy kontrolních vzorků, ve znění pozdějších předpisů.
14) Zákon č. 18/1997 Sb., o mírovém využívání jaderné energie a
ionizujícího záření (atomový zákon) a o změně a doplnění některých
zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
17) Například zákon č. 185/2001 Sb., o odpadech a o změně některých
dalších zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
Zákon č. 477/2001 Sb., o obalech a o změně některých zákonů (zákon o
obalech), ve znění pozdějších předpisů.
18) Směrnice Komise 2009/120/ES ze dne 14. září 2009, kterou se mění
směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství
týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o léčivé přípravky
pro moderní terapii.
19) Příloha č. 1 Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze
dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních
léčivých přípravků.
